Thông tin sản phẩm
1. Thành phần của Janumet XR 100mg/1000mg
Hoạt chất chính:
JANUMET XR còn được cung cấp ở dạng viên nén uống chứa 128,5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (tương đương với 100 mg sitagliptin dạng base tự do) và 1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài (JANUMET XR 100 mg/1000 mg).
Tá dược:
Mỗi viên nén bao phim JANUMET XR chứa các tá dược sau: povidone, hypromellose, colloidal silicon dioxyd, natri stearyl fumarat, propyl gallat, polyethylene glycol, và cao lanh. Viên nén bao phim JANUMET XR 50 mg/500 mg còn chứa thêm tá dược microcrystalline cellulose. Ngoài ra, màng bao phim còn chứa các thành phần không hoạt tính sau: hypromellose, hydroxypropyl cellulose, titan dioxyd, FD&C Blue 2/Indigo Carmine Aluminum Lake và sáp carnauba. Viên nén bao phim JANUMET XR 50 mg/1000 mg còn chứa thành phần không hoạt tính là oxyd sắt vàng.
JANUMET XR còn được cung cấp ở dạng viên nén uống chứa 128,5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (tương đương với 100 mg sitagliptin dạng base tự do) và 1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài (JANUMET XR 100 mg/1000 mg).
Tá dược:
Mỗi viên nén bao phim JANUMET XR chứa các tá dược sau: povidone, hypromellose, colloidal silicon dioxyd, natri stearyl fumarat, propyl gallat, polyethylene glycol, và cao lanh. Viên nén bao phim JANUMET XR 50 mg/500 mg còn chứa thêm tá dược microcrystalline cellulose. Ngoài ra, màng bao phim còn chứa các thành phần không hoạt tính sau: hypromellose, hydroxypropyl cellulose, titan dioxyd, FD&C Blue 2/Indigo Carmine Aluminum Lake và sáp carnauba. Viên nén bao phim JANUMET XR 50 mg/1000 mg còn chứa thành phần không hoạt tính là oxyd sắt vàng.
2. Công dụng của Janumet XR 100mg/1000mg
JANUMET XR được dùng như liệu pháp hỗ trợ chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 phù hợp với trị liệu sitagliptin và metformin giải phóng kéo dài.
Hạn chế quan trọng trong sử dụng
Không dùng cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm axít xeton do đái tháo đường.
Chưa tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân có tiền sử viêm tụy, chưa biết liệu có làm tăng nguy cơ tiến triển viêm tụy khi sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy hay không.
Hạn chế quan trọng trong sử dụng
Không dùng cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm axít xeton do đái tháo đường.
Chưa tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân có tiền sử viêm tụy, chưa biết liệu có làm tăng nguy cơ tiến triển viêm tụy khi sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy hay không.
3. Liều lượng và cách dùng của Janumet XR 100mg/1000mg
Nhìn chung:
Nên cá thể hóa liều JANUMET XR trên cơ sở phác đồ hiện tại của bệnh nhân, hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc trong khi không vượt quá liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 100 mg sitagliptin và 2000 mg metformin. Liệu pháp phối hợp ngay từ đầu hoặc duy trì phối hợp thuốc nên được cá thể hóa và do bác sỹ điều trị quyết định.
Nên uống JANUMET XR ngày 1 lần cùng với bữa ăn, nên cùng bữa ăn tối. Nên tăng liều từ từ nhằm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Ngoài ra, uống JANUMET XR cùng với thức ăn làm tăng nồng độ metformin trong huyết tương. Không được bẻ, làm vỡ, nghiền nát hoặc nhai viên thuốc trước khi nuốt, để đảm bảo đặc tính giải phóng biến đổi của thuốc. Đã có một vài báo cáo về viên JANUMET XR tan không trọn vẹn được đào thải trong phân. Không rõ vật chất thấy trong phân có chứa hoạt chất hay không. Nếu bệnh nhân báo cáo lặp đi lặp lại việc thấy viên thuốc trong phân, bác sĩ điều trị nên đánh giá lại tình trạng kiểm soát đường huyết của bệnh nhân xem đã đủ chưa.
Liều khuyến cáo:
Nên dùng liều khởi đầu của JANUMET XR dựa theo phác đổ hiện tại của bệnh nhân. JANUMET XR hiện có sẵn các liều sau đây:
50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài
50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài
100 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài
Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500 mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500 mg metformin sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày.
Đối với bệnh nhân đang dùng viên 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài hoặc 50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài, nên uống 2 viên/lần/ngày. Viên 100 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài nên uống 1 viên/ngày.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu metformin:
Đối với bệnh nhân dùng metformin đơn độc không kiểm soát thích đáng đường huyết, tổng liều khởi đầu khuyến cáo của JANUMET XR là 100 mg sitagliptin cùng với liều metformin đang sử dụng.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu sitagliptin:
Đối với bệnh nhân dùng sitagliptin đơn độc không kiểm soát thích đáng đường huyết, liều khởi đầu khuyến cáo của JANUMET XR là 100 mg sitagliptin và 1000 mg metformin hydrochloride. Có thể điều chỉnh liều metformin để đạt được mục tiêu kiểm soát đường huyết. Nên tăng liều từ từ để giảm thiểu các tác dụng phụ đường tiêu hóa có thể gặp khi dùng metformin. Không nên chuyển sang dùng JANUMET XR ở bệnh nhân đang dùng đơn trị liệu sitagliptin với liều điều chỉnh vì suy thận.
Đối với bệnh nhân chuyển trị liệu từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin:
Đối với bệnh nhân chuyển từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin, có thể khởi đầu JANUMET XR bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc sulfonylurea:
Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET XR nên cung cấp tổng liều sitagliptin là 100 mg/ngày. Nên xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Nên xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể cần giảm liều sulfonylurea ở bệnh nhân hiện dùng hoặc bắt đầu dùng sulfonylurea nhằm làm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea gây ra.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metforminhoặc chất chủ vận PPARy (nhóm thiazolidinediones):
Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET XR nên cung cấp tổng liều sitagliptin là 100 mg/ngày. Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc insulin:
Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET XR nên cung cấp tổng liều sitagliptỉn là 100 mg/ngày. Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể giảm liều insulin ở bệnh nhân đang hoặc mới khởi đầu điều trị với insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Chưa có nghiên cứu khảo sát cụ thể tính an toàn và hiệu lực của JANUMET XR ở bệnh nhân trước đây dùng các thuốc trị tăng đường huyết khác và đã chuyển sang dùng JANUMET XR. Nên thận trọng và có giám sát phù hợp khi có bất kỳ thay đổi trong trị liệu đái tháo đường vì có thể xảy ra những thay đổi trong kiểm soát đường huyết.
Nên cá thể hóa liều JANUMET XR trên cơ sở phác đồ hiện tại của bệnh nhân, hiệu quả và khả năng dung nạp của thuốc trong khi không vượt quá liều khuyến cáo tối đa hàng ngày là 100 mg sitagliptin và 2000 mg metformin. Liệu pháp phối hợp ngay từ đầu hoặc duy trì phối hợp thuốc nên được cá thể hóa và do bác sỹ điều trị quyết định.
Nên uống JANUMET XR ngày 1 lần cùng với bữa ăn, nên cùng bữa ăn tối. Nên tăng liều từ từ nhằm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Ngoài ra, uống JANUMET XR cùng với thức ăn làm tăng nồng độ metformin trong huyết tương. Không được bẻ, làm vỡ, nghiền nát hoặc nhai viên thuốc trước khi nuốt, để đảm bảo đặc tính giải phóng biến đổi của thuốc. Đã có một vài báo cáo về viên JANUMET XR tan không trọn vẹn được đào thải trong phân. Không rõ vật chất thấy trong phân có chứa hoạt chất hay không. Nếu bệnh nhân báo cáo lặp đi lặp lại việc thấy viên thuốc trong phân, bác sĩ điều trị nên đánh giá lại tình trạng kiểm soát đường huyết của bệnh nhân xem đã đủ chưa.
Liều khuyến cáo:
Nên dùng liều khởi đầu của JANUMET XR dựa theo phác đổ hiện tại của bệnh nhân. JANUMET XR hiện có sẵn các liều sau đây:
50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài
50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài
100 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài
Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500 mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500 mg metformin sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày.
Đối với bệnh nhân đang dùng viên 50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài hoặc 50 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài, nên uống 2 viên/lần/ngày. Viên 100 mg sitagliptin/1000 mg metformin hydrochloride giải phóng kéo dài nên uống 1 viên/ngày.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu metformin:
Đối với bệnh nhân dùng metformin đơn độc không kiểm soát thích đáng đường huyết, tổng liều khởi đầu khuyến cáo của JANUMET XR là 100 mg sitagliptin cùng với liều metformin đang sử dụng.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt đường huyết bằng đơn trị liệu sitagliptin:
Đối với bệnh nhân dùng sitagliptin đơn độc không kiểm soát thích đáng đường huyết, liều khởi đầu khuyến cáo của JANUMET XR là 100 mg sitagliptin và 1000 mg metformin hydrochloride. Có thể điều chỉnh liều metformin để đạt được mục tiêu kiểm soát đường huyết. Nên tăng liều từ từ để giảm thiểu các tác dụng phụ đường tiêu hóa có thể gặp khi dùng metformin. Không nên chuyển sang dùng JANUMET XR ở bệnh nhân đang dùng đơn trị liệu sitagliptin với liều điều chỉnh vì suy thận.
Đối với bệnh nhân chuyển trị liệu từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin:
Đối với bệnh nhân chuyển từ phác đồ dùng chung sitagliptin với metformin, có thể khởi đầu JANUMET XR bằng liều sitagliptin và metformin đang dùng.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc sulfonylurea:
Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET XR nên cung cấp tổng liều sitagliptin là 100 mg/ngày. Nên xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Nên xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể cần giảm liều sulfonylurea ở bệnh nhân hiện dùng hoặc bắt đầu dùng sulfonylurea nhằm làm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea gây ra.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metforminhoặc chất chủ vận PPARy (nhóm thiazolidinediones):
Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET XR nên cung cấp tổng liều sitagliptin là 100 mg/ngày. Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin.
Đối với bệnh nhân không kiểm soát tốt bằng liệu pháp kết hợp 2 thuốc với bất kỳ 2 trong số 3 thuốc trị tăng đường huyết sau đây: sitagliptin, metformin hoặc insulin:
Liều khởi đầu thường dùng của JANUMET XR nên cung cấp tổng liều sitagliptỉn là 100 mg/ngày. Phải xem xét mức độ kiểm soát đường huyết và liều hiện dùng metformin (nếu có) khi xác định liều khởi đầu của thành phần metformin. Xem xét tăng liều từ từ để làm giảm các tác dụng phụ đường tiêu hóa thường xảy ra khi dùng metformin. Có thể giảm liều insulin ở bệnh nhân đang hoặc mới khởi đầu điều trị với insulin để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Chưa có nghiên cứu khảo sát cụ thể tính an toàn và hiệu lực của JANUMET XR ở bệnh nhân trước đây dùng các thuốc trị tăng đường huyết khác và đã chuyển sang dùng JANUMET XR. Nên thận trọng và có giám sát phù hợp khi có bất kỳ thay đổi trong trị liệu đái tháo đường vì có thể xảy ra những thay đổi trong kiểm soát đường huyết.
4. Chống chỉ định khi dùng Janumet XR 100mg/1000mg
Chống chỉ định dùng JANUMET XR (sitagliptin phosphate/metformin HCl giải phóng kéo dài) ở bệnh nhân có:
1. Bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận, gợi ý qua creatinine huyết thanh ≥ 1,5mg/dL [nam], ≥ 1,4mg/dL [nữ], hoặc có hệ số thanh thải creatinine bất thường có thể do bệnh lý như trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp và nhiễm trùng huyết.
2. Mẫn cảm/ Được biết mẫn cảm với sitagliptin phosphate, metformin hydrochloride hoặc bất kỳ thành phần nào khác của JANUMET/ JANUMET XR.
3. Nhiễm toan do chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm nhiễm axít xeton do đái tháo đường, có hoặc không có hôn mê.
Nên ngưng JANUMET XR tạm thời ở bệnh nhân được chụp X quang có tiêm tĩnh mạch chất cản quang gắn iode phóng xạ, vì sử dụng các chất như thế có thể gây thay đổi chức năng thận cấp tính.
1. Bệnh thận hoặc rối loạn chức năng thận, gợi ý qua creatinine huyết thanh ≥ 1,5mg/dL [nam], ≥ 1,4mg/dL [nữ], hoặc có hệ số thanh thải creatinine bất thường có thể do bệnh lý như trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp và nhiễm trùng huyết.
2. Mẫn cảm/ Được biết mẫn cảm với sitagliptin phosphate, metformin hydrochloride hoặc bất kỳ thành phần nào khác của JANUMET/ JANUMET XR.
3. Nhiễm toan do chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm nhiễm axít xeton do đái tháo đường, có hoặc không có hôn mê.
Nên ngưng JANUMET XR tạm thời ở bệnh nhân được chụp X quang có tiêm tĩnh mạch chất cản quang gắn iode phóng xạ, vì sử dụng các chất như thế có thể gây thay đổi chức năng thận cấp tính.
5. Thận trọng khi dùng Janumet XR 100mg/1000mg
Không dùng JANUMET XR cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm axít xeton do đái tháo đường.
Viêm tụy: Đã có các báo cáo về viêm tụy cấp, bao gồm viêm tụy xuất huyết hoặc hoại tử gây tử vong và không gây tử vong ở bệnh nhân dùng sitagliptin. Nên cho bệnh nhân biết triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp là đau bụng dữ dội và liên tục. Viêm tụy được ghi nhận hồi phục sau khi ngưng dùng sitagliptin. Nếu ngờ viêm tụy, nên ngưng dùng JANUMET XR và các thuốc khác có thể liên quan.
Giám sát chức năng thận: Metformin và sitagliptin được biết rõ đào thải chủ yếu qua thận. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm axít lactic tăng theo mức độ suy thận. Do đó, không dùng JANUMET XR cho bệnh nhân có creatinine huyết thanh cao hơn mức tối đa cho phép tương ứng với độ tuổi. Đối với bệnh nhân cao tuổi, nên cẩn thận khi tăng liều để xác định liều tối thiểu có hiệu quả kiểm soát đường huyết thích đáng, vì chức năng thận thường giảm khi càng cao tuổi. Nên kiểm tra đều đặn chức năng thận ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt người ≥ 80 tuổi.
Trước khi bắt đầu điều trị với JANUMET XR và sau đó, ít nhất mỗi năm nên đánh giá và xác minh chức năng thận bình thường. Nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn ở bệnh nhân được đoán trước sẽ rối loạn chức năng thận và ngưng dùng JANUMET XR nếu có bằng chứng suy thận.
Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với sulfonylurea (SU) hoặc với insulin: Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, khi dùng kết hợp sitagliptin và/với metformin và/với một thuốc nhóm SU hoặc insulin, là các thuốc được biết rõ gây tình trạng hạ đường huyết, tần suất hạ đường huyết do SU hoặc do insulin tăng hơn ở các nhóm dùng placebo kết hợp với metformin, và một thuốc nhóm SU hoặc insulin. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU hoặc insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.
Sitagliptin phosphate
Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với Sulfonylurea (SU) hoặc với insulin: Trong các thử nghiệm lâm sàng với sitagliptin đơn trị liệu và dùng kết hợp với các thuốc được biết rõ không gây hạ đường huyết (như metformin hoặc chất chủ vận PPARγ (nhóm thiazolidinediones) như pioglitazone), tỷ lệ các báo cáo hạ đường huyết khi dùng sitagliptin cũng tương tự như ở bệnh nhân dùng placebo. Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, khi dùng kết hợp sitagliptin (hoặc sitagliptin và metformin) với một thuốc nhóm SU hoặc với insulin, các thuốc được biết rõ gây tình trạng hạ đường huyết, tần suất hạ đường huyết do SU hoặc do insulin tăng hơn khi so với nhóm dùng placebo. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU hoặc do insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.
Phản ứng quá mẫn: Đã có các báo cáo hậu mãi về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng sitagliptin, một thành phần của JANUMET XR. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị với sitagliptin, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng JANUMET XR, đánh giá các nguyên nhân tiềm năng khác và dùng trị liệu đái tháo đường khác thay thế.
Metformin hydrochloride
Nhiễm axít lactic: Nhiễm axít lactic là biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, có thể xảy ra do tích lũy metformin trong lúc điều trị với JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl)/ JANUMET XR (sitagliptin phosphate/metformin HCl giải phóng kéo dài); có thể gây tử vong khoảng 50% trường hợp. Nhiễm axít lactic cũng có thể xảy ra cùng với một số các tình trạng sinh lý bệnh khác, bao gồm đái tháo đường và bất cứ lúc nào có tình trạng giảm tưới máu mô và giảm oxy trong máu. Nhiễm axít lactic có đặc điểm là tăng lactate trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải với tăng khoảng trống anion và tăng tỷ lệ lactate/pyruvate. Khi metformin được xem là nguyên nhân gây nhiễm axít lactic, thường tìm thấy nồng độ metformin trong huyết tương > 5μg/mL.
Tỷ lệ nhiễm axít lactic được báo cáo rất thấp ở bệnh nhân dùng metformin hydrochloride (xấp xỉ 0,03 trường hợp/1000 bệnh nhân-năm, với khoảng 0,015 trường hợp tử vong/1000 bệnh nhân-năm). Trong các thử nghiệm lâm sàng với hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin, không có báo cáo nào về nhiễm axít lactic. Các trường hợp được báo cáo xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận đáng kể, bao gồm bệnh lý ở thận lẫn giảm tưới máu thận, thường gặp khi có nhiều vấn đề về sức khỏe/phẫu thuật xảy ra cùng lúc và dùng nhiều loại thuốc cùng lúc. Bệnh nhân suy tim sung huyết cần điều trị bằng thuốc, đặc biệt là người suy tim sung huyết không ổn định hoặc cấp tính có nguy cơ giảm tưới máu và giảm oxy máu, đều tăng nguy cơ nhiễm axít lactic. Nguy cơ nhiễm axít lactic tăng theo mức độ suy thận và tuổi tác bệnh nhân. Do đó, có thể giảm đáng kể nguy cơ nhiễm axít lactic bằng cách giám sát thường xuyên chức năng thận ở bệnh nhân dùng metformin và dùng liều metformin tối thiểu có hiệu quả. Cụ thể, nên giám sát cẩn thận chức năng thận khi dùng thuốc ở người cao tuổi. Không nên khởi đầu điều trị metformin ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi trừ khi đo độ thanh thải creatinine cho thấy chức năng thận bình thường vì các bệnh nhân này dễ phát triển tình trạng nhiễm axít lactic hơn. Ngoài ra, nên ngưng dùng metformin ngay khi có bất kỳ tình trạng liên quan đến giảm oxy máu, mất nước hoặc nhiễm trùng. Do suy chức năng gan có thể hạn chế đáng kể khả năng thải trừ lactate, nên thường tránh dùng metformin ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan. Bệnh nhân nên cẩn thận tránh uống rượu quá mức khi đang dùng metformin, dù uống trong thời gian ngắn hoặc kéo dài, vì rượu có khả năng làm tăng tác động của metformin hydrochloride lên chuyển hóa lactate. Ngoài ra, nên ngưng dùng metformin tạm thời trước khi chụp X-quang có tiêm chất cản quang đường tĩnh mạch và trước khi được phẫu thuật.
Tình trạng bắt đầu nhiễm axít lactic thường không dễ phát hiện và chỉ kèm theo những triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, giảm hô hấp, tăng tình trạng buồn ngủ và đau bụng không đặc hiệu. Có thể kèm theo hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và chậm nhịp tim còn chịu được với tình trạng toan hóa rõ rệt hơn. Bệnh nhân và bác sĩ phải biết tầm quan trọng của các triệu chứng này và nên hướng dẫn bệnh nhân thông báo cho bác sĩ ngay nếu chúng xảy ra. Nên ngưng dùng metformin cho đến khi giải quyết khỏi các tình trạng này. Có thể hữu ích khi đo nồng độ các chất điện giải, thể xeton trong huyết thanh, đường huyết, và nếu có chỉ định, đo pH máu, lactate máu, và thậm chí nồng độ metformin trong máu. Một khi bệnh nhân đã dùng ổn định bất kỳ liều nào của metformin, thì các triệu chứng ở đường tiêu hóa thường gặp khi khởi đầu trị liệu có khả năng không liên quan đến thuốc. Những triệu chứng đường tiêu hóa xảy ra về sau có thể do nhiễm axít lactic hoặc các bệnh nghiêm trọng khác.
Nồng độ lactate trong huyết tương tĩnh mạch lúc đói cao hơn mức tối đa cho phép nhưng dưới 5mmol/L ở bệnh nhân dùng metformin không nhất thiết biểu thị tình trạng nhiễm axít lactic sắp xảy ra/đang đe dọa sẽ đến mà có thể là do những cơ chế khác, như kiểm soát kém bệnh đái tháo đường hoặc béo phì, vận động thể lực nhiều, hoặc các vấn đề kỹ thuật khi lấy mẫu máu.
Nên nghĩ đến nhiễm axít lactic ở bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng nhiễm axít chuyển hóa nhưng không có bằng chứng nhiễm axít lactic (xeton niệu và xeton máu).
Nhiễm axít lactic là tình trạng y khoa khẩn cấp, cần được điều trị tại bệnh viện. Cần ngưng dùng metformin ngay khi bệnh nhân bị nhiễm axít lactic và điều trị tức thì bằng các biện pháp nâng đỡ tổng quát. Vì có thể thẩm tách metformin hydrochloride (với độ thanh lọc đến 170mL/phút trong điều kiện huyết động học tốt), nên khuyến cáo thẩm phân máu tức thì để điều chỉnh tình trạng axít hóa và để loại bỏ lượng metformin tích lũy. Việc điều trị như vậy thường làm mất các triệu chứng và bình phục tức thì.
Hạ đường huyết: Hạ đường huyết không xảy ra ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong các trường hợp sử dụng thuốc như thường lệ, nhưng có thể xảy ra nếu thu nạp không đủ calori khi việc bổ sung calori không bù đắp được tình trạng hoạt động quá mức, hoặc trong lúc dùng đồng thời các thuốc giảm đường huyết khác (như các sulfonylurea và insulin) hoặc dùng rượu (ethanol). Bệnh nhân cao tuổi, yếu sức hoặc suy dinh dưỡng và người thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc ngộ độc rượu, đặc biệt nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Có thể khó nhận biết tình trạng hạ đường huyết ở người cao tuổi và ở người đang dùng thuốc chẹn thụ thể β-adrenergic.
Sử dụng đồng thời các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc sự thải trừ metformin: Nên dùng cẩn thận các thuốc dùng đồng thời có khả năng ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc làm thay đổi đáng kể huyết động học hoặc có thể cản trở sự thải trừ metformin, như là các thuốc cation được đào thải qua sự bài tiết ở ống thận.
Chụp X quang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ (ví dụ chụp đường niệu có tiêm cản quang, chụp đường mật có tiêm cản quang, chụp động mạch và chụp cắt lớp điện toán với chất cản quang tĩnh mạch): Các thủ thuật chụp X quang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ có thể dẫn đến thay đổi chức năng thận cấp tính và thường liên kết với nhiễm axít lactic ở bệnh nhân dùng metformin. Do đó, nếu dự định tiến hành bất kỳ thủ thuật chụp X quang nào, nên tạm thời ngưng dùng JANUMET ngay lúc chụp hoặc trước khi tiến hành chụp, cho đến 48 giờ sau khi chụp và chỉ dùng lại thuốc sau khi đánh giá chức năng thận bình thường.
Tình trạng giảm oxy: Trụy tim mạch (sốc) do bất kỳ nguyên nhân, suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các bệnh lý khác có đặc điểm giảm oxy máu thường liên kết với nhiễm axít lactic và cũng có thể gây nitơ huyết do nguyên nhân trước thận (tăng nồng độ các chất thải nitơ trong máu). Nên ngưng trị liệu JANUMET XR ngay nếu xảy ra các biến cố như thế.
Phẫu thuật: Nên ngưng dùng JANUMET XR tạm thời khi tiến hành bất kỳ phẫu thuật (ngoại trừ các thủ thuật nhỏ không kèm theo hạn chế thu nạp nước và thức ăn) và chỉ dùng trở lại khi bệnh nhân có thể ăn, uống qua đường miệng và chức năng thận đánh giá bình thường.
Uống rượu: Rượu đã được biết rõ có khả năng làm tăng tác động của metformin lên sự chuyển hóa lactate. Do đó, nên cảnh báo bệnh nhân không nên uống rượu nhiều trong thời gian ngắn (cấp tính) hoặc kéo dài (mãn tính) trong khi dùng JANUMET XR.
Suy chức năng gan: Do suy chức năng gan thường liên quan với một số trường hợp nhiễm axít lactic, nên thường tránh dùng JANUMET XR ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan.
Nồng độ vitamin B12: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dùng metformin 29 tuần, khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 bình thường ban đầu đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu B12 từ phức hợp yếu tố nội tại – B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu, tình trạng này sẽ phục hồi nhanh khi ngưng dùng metformin hoặc dùng thuốc bổ sung Vitamin B12. Nên đánh giá các thông số huyết học mỗi năm ở bệnh nhân dùng JANUMET XR và kiểm tra, quản lý các thay đổi bất thường rõ rệt.
Các cá thể nào đó (người thu nạp hoặc hấp thu không đủ Vitamin B12 hoặc canxi) có khả năng có nồng độ Vitamin B12 dưới mức bình thường. Ở các bệnh nhân này, có thể hữu ích khi đo nồng độ Vitamin B12 huyết thanh thường qui mỗi 2-3 năm.
Thay đổi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường týp 2 trước đây: Nếu bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây được kiểm soát tốt với JANUMET XR lại có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có bệnh lý lâm sàng (đặc biệt bệnh không rõ ràng và khó xác định), nên đánh giá ngay để tìm bằng chứng nhiễm axít xeton hoặc nhiễm axít lactic. Nên bao gồm đánh giá các chất điện giải và thể xeton trong huyết thanh, glucose máu và, nếu được chỉ định, pH máu, lactate, pyruvate và nồng độ metformin trong máu. Phải ngưng JANUMET XR ngay và bắt đầu dùng các biện pháp chữa trị phù hợp khác nếu xảy ra tình trạng toan hóa do một trong hai dạng nhiễm axít này.
Không kiểm soát được glucose máu: Khi bệnh nhân đang ổn định với phác đồ trị liệu đái tháo đường nào đó lại gặp stress như sốt, chấn thương, nhiễm trùng hoặc phẫu thuật, thì có thể xảy ra mất kiểm soát đường huyết tạm thời. Vào các thời điểm như thế, có thể cần phải ngưng dùng JANUMET XR và tạm thời dùng insulin. Có thể dùng lại JANUMET XR sau khi đã qua khỏi đợt cấp tính này.
Viêm tụy: Đã có các báo cáo về viêm tụy cấp, bao gồm viêm tụy xuất huyết hoặc hoại tử gây tử vong và không gây tử vong ở bệnh nhân dùng sitagliptin. Nên cho bệnh nhân biết triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp là đau bụng dữ dội và liên tục. Viêm tụy được ghi nhận hồi phục sau khi ngưng dùng sitagliptin. Nếu ngờ viêm tụy, nên ngưng dùng JANUMET XR và các thuốc khác có thể liên quan.
Giám sát chức năng thận: Metformin và sitagliptin được biết rõ đào thải chủ yếu qua thận. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm axít lactic tăng theo mức độ suy thận. Do đó, không dùng JANUMET XR cho bệnh nhân có creatinine huyết thanh cao hơn mức tối đa cho phép tương ứng với độ tuổi. Đối với bệnh nhân cao tuổi, nên cẩn thận khi tăng liều để xác định liều tối thiểu có hiệu quả kiểm soát đường huyết thích đáng, vì chức năng thận thường giảm khi càng cao tuổi. Nên kiểm tra đều đặn chức năng thận ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt người ≥ 80 tuổi.
Trước khi bắt đầu điều trị với JANUMET XR và sau đó, ít nhất mỗi năm nên đánh giá và xác minh chức năng thận bình thường. Nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn ở bệnh nhân được đoán trước sẽ rối loạn chức năng thận và ngưng dùng JANUMET XR nếu có bằng chứng suy thận.
Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với sulfonylurea (SU) hoặc với insulin: Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, khi dùng kết hợp sitagliptin và/với metformin và/với một thuốc nhóm SU hoặc insulin, là các thuốc được biết rõ gây tình trạng hạ đường huyết, tần suất hạ đường huyết do SU hoặc do insulin tăng hơn ở các nhóm dùng placebo kết hợp với metformin, và một thuốc nhóm SU hoặc insulin. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU hoặc insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.
Sitagliptin phosphate
Hạ đường huyết trong liệu pháp kết hợp với Sulfonylurea (SU) hoặc với insulin: Trong các thử nghiệm lâm sàng với sitagliptin đơn trị liệu và dùng kết hợp với các thuốc được biết rõ không gây hạ đường huyết (như metformin hoặc chất chủ vận PPARγ (nhóm thiazolidinediones) như pioglitazone), tỷ lệ các báo cáo hạ đường huyết khi dùng sitagliptin cũng tương tự như ở bệnh nhân dùng placebo. Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác, khi dùng kết hợp sitagliptin (hoặc sitagliptin và metformin) với một thuốc nhóm SU hoặc với insulin, các thuốc được biết rõ gây tình trạng hạ đường huyết, tần suất hạ đường huyết do SU hoặc do insulin tăng hơn khi so với nhóm dùng placebo. Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU hoặc do insulin, có thể xem xét giảm liều SU hoặc insulin.
Phản ứng quá mẫn: Đã có các báo cáo hậu mãi về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng sitagliptin, một thành phần của JANUMET XR. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị với sitagliptin, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng JANUMET XR, đánh giá các nguyên nhân tiềm năng khác và dùng trị liệu đái tháo đường khác thay thế.
Metformin hydrochloride
Nhiễm axít lactic: Nhiễm axít lactic là biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, có thể xảy ra do tích lũy metformin trong lúc điều trị với JANUMET (sitagliptin phosphate/metformin HCl)/ JANUMET XR (sitagliptin phosphate/metformin HCl giải phóng kéo dài); có thể gây tử vong khoảng 50% trường hợp. Nhiễm axít lactic cũng có thể xảy ra cùng với một số các tình trạng sinh lý bệnh khác, bao gồm đái tháo đường và bất cứ lúc nào có tình trạng giảm tưới máu mô và giảm oxy trong máu. Nhiễm axít lactic có đặc điểm là tăng lactate trong máu (> 5mmol/L), giảm pH máu, rối loạn điện giải với tăng khoảng trống anion và tăng tỷ lệ lactate/pyruvate. Khi metformin được xem là nguyên nhân gây nhiễm axít lactic, thường tìm thấy nồng độ metformin trong huyết tương > 5μg/mL.
Tỷ lệ nhiễm axít lactic được báo cáo rất thấp ở bệnh nhân dùng metformin hydrochloride (xấp xỉ 0,03 trường hợp/1000 bệnh nhân-năm, với khoảng 0,015 trường hợp tử vong/1000 bệnh nhân-năm). Trong các thử nghiệm lâm sàng với hơn 20.000 bệnh nhân-năm dùng metformin, không có báo cáo nào về nhiễm axít lactic. Các trường hợp được báo cáo xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận đáng kể, bao gồm bệnh lý ở thận lẫn giảm tưới máu thận, thường gặp khi có nhiều vấn đề về sức khỏe/phẫu thuật xảy ra cùng lúc và dùng nhiều loại thuốc cùng lúc. Bệnh nhân suy tim sung huyết cần điều trị bằng thuốc, đặc biệt là người suy tim sung huyết không ổn định hoặc cấp tính có nguy cơ giảm tưới máu và giảm oxy máu, đều tăng nguy cơ nhiễm axít lactic. Nguy cơ nhiễm axít lactic tăng theo mức độ suy thận và tuổi tác bệnh nhân. Do đó, có thể giảm đáng kể nguy cơ nhiễm axít lactic bằng cách giám sát thường xuyên chức năng thận ở bệnh nhân dùng metformin và dùng liều metformin tối thiểu có hiệu quả. Cụ thể, nên giám sát cẩn thận chức năng thận khi dùng thuốc ở người cao tuổi. Không nên khởi đầu điều trị metformin ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi trừ khi đo độ thanh thải creatinine cho thấy chức năng thận bình thường vì các bệnh nhân này dễ phát triển tình trạng nhiễm axít lactic hơn. Ngoài ra, nên ngưng dùng metformin ngay khi có bất kỳ tình trạng liên quan đến giảm oxy máu, mất nước hoặc nhiễm trùng. Do suy chức năng gan có thể hạn chế đáng kể khả năng thải trừ lactate, nên thường tránh dùng metformin ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan. Bệnh nhân nên cẩn thận tránh uống rượu quá mức khi đang dùng metformin, dù uống trong thời gian ngắn hoặc kéo dài, vì rượu có khả năng làm tăng tác động của metformin hydrochloride lên chuyển hóa lactate. Ngoài ra, nên ngưng dùng metformin tạm thời trước khi chụp X-quang có tiêm chất cản quang đường tĩnh mạch và trước khi được phẫu thuật.
Tình trạng bắt đầu nhiễm axít lactic thường không dễ phát hiện và chỉ kèm theo những triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, giảm hô hấp, tăng tình trạng buồn ngủ và đau bụng không đặc hiệu. Có thể kèm theo hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và chậm nhịp tim còn chịu được với tình trạng toan hóa rõ rệt hơn. Bệnh nhân và bác sĩ phải biết tầm quan trọng của các triệu chứng này và nên hướng dẫn bệnh nhân thông báo cho bác sĩ ngay nếu chúng xảy ra. Nên ngưng dùng metformin cho đến khi giải quyết khỏi các tình trạng này. Có thể hữu ích khi đo nồng độ các chất điện giải, thể xeton trong huyết thanh, đường huyết, và nếu có chỉ định, đo pH máu, lactate máu, và thậm chí nồng độ metformin trong máu. Một khi bệnh nhân đã dùng ổn định bất kỳ liều nào của metformin, thì các triệu chứng ở đường tiêu hóa thường gặp khi khởi đầu trị liệu có khả năng không liên quan đến thuốc. Những triệu chứng đường tiêu hóa xảy ra về sau có thể do nhiễm axít lactic hoặc các bệnh nghiêm trọng khác.
Nồng độ lactate trong huyết tương tĩnh mạch lúc đói cao hơn mức tối đa cho phép nhưng dưới 5mmol/L ở bệnh nhân dùng metformin không nhất thiết biểu thị tình trạng nhiễm axít lactic sắp xảy ra/đang đe dọa sẽ đến mà có thể là do những cơ chế khác, như kiểm soát kém bệnh đái tháo đường hoặc béo phì, vận động thể lực nhiều, hoặc các vấn đề kỹ thuật khi lấy mẫu máu.
Nên nghĩ đến nhiễm axít lactic ở bất kỳ bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng nhiễm axít chuyển hóa nhưng không có bằng chứng nhiễm axít lactic (xeton niệu và xeton máu).
Nhiễm axít lactic là tình trạng y khoa khẩn cấp, cần được điều trị tại bệnh viện. Cần ngưng dùng metformin ngay khi bệnh nhân bị nhiễm axít lactic và điều trị tức thì bằng các biện pháp nâng đỡ tổng quát. Vì có thể thẩm tách metformin hydrochloride (với độ thanh lọc đến 170mL/phút trong điều kiện huyết động học tốt), nên khuyến cáo thẩm phân máu tức thì để điều chỉnh tình trạng axít hóa và để loại bỏ lượng metformin tích lũy. Việc điều trị như vậy thường làm mất các triệu chứng và bình phục tức thì.
Hạ đường huyết: Hạ đường huyết không xảy ra ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc trong các trường hợp sử dụng thuốc như thường lệ, nhưng có thể xảy ra nếu thu nạp không đủ calori khi việc bổ sung calori không bù đắp được tình trạng hoạt động quá mức, hoặc trong lúc dùng đồng thời các thuốc giảm đường huyết khác (như các sulfonylurea và insulin) hoặc dùng rượu (ethanol). Bệnh nhân cao tuổi, yếu sức hoặc suy dinh dưỡng và người thiểu năng tuyến thượng thận hoặc tuyến yên hoặc ngộ độc rượu, đặc biệt nhạy cảm với tác động hạ đường huyết. Có thể khó nhận biết tình trạng hạ đường huyết ở người cao tuổi và ở người đang dùng thuốc chẹn thụ thể β-adrenergic.
Sử dụng đồng thời các thuốc có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc sự thải trừ metformin: Nên dùng cẩn thận các thuốc dùng đồng thời có khả năng ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc làm thay đổi đáng kể huyết động học hoặc có thể cản trở sự thải trừ metformin, như là các thuốc cation được đào thải qua sự bài tiết ở ống thận.
Chụp X quang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ (ví dụ chụp đường niệu có tiêm cản quang, chụp đường mật có tiêm cản quang, chụp động mạch và chụp cắt lớp điện toán với chất cản quang tĩnh mạch): Các thủ thuật chụp X quang có tiêm chất cản quang gắn iode phóng xạ có thể dẫn đến thay đổi chức năng thận cấp tính và thường liên kết với nhiễm axít lactic ở bệnh nhân dùng metformin. Do đó, nếu dự định tiến hành bất kỳ thủ thuật chụp X quang nào, nên tạm thời ngưng dùng JANUMET ngay lúc chụp hoặc trước khi tiến hành chụp, cho đến 48 giờ sau khi chụp và chỉ dùng lại thuốc sau khi đánh giá chức năng thận bình thường.
Tình trạng giảm oxy: Trụy tim mạch (sốc) do bất kỳ nguyên nhân, suy tim sung huyết cấp, nhồi máu cơ tim cấp và các bệnh lý khác có đặc điểm giảm oxy máu thường liên kết với nhiễm axít lactic và cũng có thể gây nitơ huyết do nguyên nhân trước thận (tăng nồng độ các chất thải nitơ trong máu). Nên ngưng trị liệu JANUMET XR ngay nếu xảy ra các biến cố như thế.
Phẫu thuật: Nên ngưng dùng JANUMET XR tạm thời khi tiến hành bất kỳ phẫu thuật (ngoại trừ các thủ thuật nhỏ không kèm theo hạn chế thu nạp nước và thức ăn) và chỉ dùng trở lại khi bệnh nhân có thể ăn, uống qua đường miệng và chức năng thận đánh giá bình thường.
Uống rượu: Rượu đã được biết rõ có khả năng làm tăng tác động của metformin lên sự chuyển hóa lactate. Do đó, nên cảnh báo bệnh nhân không nên uống rượu nhiều trong thời gian ngắn (cấp tính) hoặc kéo dài (mãn tính) trong khi dùng JANUMET XR.
Suy chức năng gan: Do suy chức năng gan thường liên quan với một số trường hợp nhiễm axít lactic, nên thường tránh dùng JANUMET XR ở bệnh nhân có bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về bệnh gan.
Nồng độ vitamin B12: Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dùng metformin 29 tuần, khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 bình thường ban đầu đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu B12 từ phức hợp yếu tố nội tại – B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu, tình trạng này sẽ phục hồi nhanh khi ngưng dùng metformin hoặc dùng thuốc bổ sung Vitamin B12. Nên đánh giá các thông số huyết học mỗi năm ở bệnh nhân dùng JANUMET XR và kiểm tra, quản lý các thay đổi bất thường rõ rệt.
Các cá thể nào đó (người thu nạp hoặc hấp thu không đủ Vitamin B12 hoặc canxi) có khả năng có nồng độ Vitamin B12 dưới mức bình thường. Ở các bệnh nhân này, có thể hữu ích khi đo nồng độ Vitamin B12 huyết thanh thường qui mỗi 2-3 năm.
Thay đổi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân đã kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường týp 2 trước đây: Nếu bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước đây được kiểm soát tốt với JANUMET XR lại có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc có bệnh lý lâm sàng (đặc biệt bệnh không rõ ràng và khó xác định), nên đánh giá ngay để tìm bằng chứng nhiễm axít xeton hoặc nhiễm axít lactic. Nên bao gồm đánh giá các chất điện giải và thể xeton trong huyết thanh, glucose máu và, nếu được chỉ định, pH máu, lactate, pyruvate và nồng độ metformin trong máu. Phải ngưng JANUMET XR ngay và bắt đầu dùng các biện pháp chữa trị phù hợp khác nếu xảy ra tình trạng toan hóa do một trong hai dạng nhiễm axít này.
Không kiểm soát được glucose máu: Khi bệnh nhân đang ổn định với phác đồ trị liệu đái tháo đường nào đó lại gặp stress như sốt, chấn thương, nhiễm trùng hoặc phẫu thuật, thì có thể xảy ra mất kiểm soát đường huyết tạm thời. Vào các thời điểm như thế, có thể cần phải ngưng dùng JANUMET XR và tạm thời dùng insulin. Có thể dùng lại JANUMET XR sau khi đã qua khỏi đợt cấp tính này.
6. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Thời kỳ mang thai:
JANUMET XR
Vì không có những nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt ở phụ nữ có thai dùng JANUMET XR hoặc với từng thành phần của thuốc, nên chưa biết rõ tính an toàn của JANUMET XR ở phụ nữ có thai. Như các thuốc uống trị tăng đường huyết khác, không khuyến cáo sử dụng JANUMET XR trong thai kỳ.
Chưa tiến hành các nghiên cứu ở động vật với các thuốc cùng kết hợp trong JANUMET XR để đánh giá tác động của thuốc lên sự sinh sản. Các dữ liệu sau đây dựa trên phát hiện của các nghiên cứu tiến hành riêng biệt với sitagliptin hoặc metformin.
Sitagliptin phosphate: Sitagliptin không có khả năng gây quái thai ở chuột cống khi dùng liều uống đến 250 mg/kg hoặc ở thỏ với liều đến 125 mg/kg trong giai đoạn hình thành cơ quan (cao hơn 32 và 22 lần, theo thứ tự, nồng độ thuốc tiếp xúc ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100 mg/ngày). Ở chuột cống, tăng nhẹ tỷ lệ biến dạng xương sườn thai nhi (không có xương sườn, xương sườn giảm sản và chuỗi hạt sườn) được ghi nhận khi chuột mẹ dùng liều uống 1000 mg/kg/ngày (khoảng 100 lần nồng độ thuốc tiếp xúc ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100 mg/ngày). Khi chuột cống mẹ dùng liều uống 1000 mg/kg/ngày, cân nặng trung bình của chuột con cả 2 phái trước khi thôi bú và sự tăng cân của chuột đực con sau khi thôi bú đều giảm nhẹ. Tuy nhiên, những nghiên cứu về sự sinh sản ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người.
Metformin hydrochloride:
Metformin không có khả năng gây quái thai ở chuột cống và thỏ khi dùng liều đến 600 mg/kg/ngày. Liều này tiêu biểu cho nồng độ tương đương với 2-6 lần liều khuyến cáo tối đa mỗi ngày ở người lớn là 2000 mg dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể đối với chuột cống và thỏ, theo thứ tự tương ứng. Nồng độ thuốc được tìm thấy ở bào thai chứng tỏ metformin đi qua hàng rào nhau thai một phần.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa tiến hành các nghiên cứu ở động vật đang cho con bú với các thành phần thuốc kết hợp trong JANUMET XR. Những nghiên cứu thực hiện với từng loại thuốc cho thấy cả sitagliptin và metformin đều bài tiết vào sữa chuột cống mẹ. Vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Do đó, không nên dùng JANUMET XR cho phụ nữ đang nuôi con bú.
JANUMET XR
Vì không có những nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt ở phụ nữ có thai dùng JANUMET XR hoặc với từng thành phần của thuốc, nên chưa biết rõ tính an toàn của JANUMET XR ở phụ nữ có thai. Như các thuốc uống trị tăng đường huyết khác, không khuyến cáo sử dụng JANUMET XR trong thai kỳ.
Chưa tiến hành các nghiên cứu ở động vật với các thuốc cùng kết hợp trong JANUMET XR để đánh giá tác động của thuốc lên sự sinh sản. Các dữ liệu sau đây dựa trên phát hiện của các nghiên cứu tiến hành riêng biệt với sitagliptin hoặc metformin.
Sitagliptin phosphate: Sitagliptin không có khả năng gây quái thai ở chuột cống khi dùng liều uống đến 250 mg/kg hoặc ở thỏ với liều đến 125 mg/kg trong giai đoạn hình thành cơ quan (cao hơn 32 và 22 lần, theo thứ tự, nồng độ thuốc tiếp xúc ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100 mg/ngày). Ở chuột cống, tăng nhẹ tỷ lệ biến dạng xương sườn thai nhi (không có xương sườn, xương sườn giảm sản và chuỗi hạt sườn) được ghi nhận khi chuột mẹ dùng liều uống 1000 mg/kg/ngày (khoảng 100 lần nồng độ thuốc tiếp xúc ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100 mg/ngày). Khi chuột cống mẹ dùng liều uống 1000 mg/kg/ngày, cân nặng trung bình của chuột con cả 2 phái trước khi thôi bú và sự tăng cân của chuột đực con sau khi thôi bú đều giảm nhẹ. Tuy nhiên, những nghiên cứu về sự sinh sản ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người.
Metformin hydrochloride:
Metformin không có khả năng gây quái thai ở chuột cống và thỏ khi dùng liều đến 600 mg/kg/ngày. Liều này tiêu biểu cho nồng độ tương đương với 2-6 lần liều khuyến cáo tối đa mỗi ngày ở người lớn là 2000 mg dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể đối với chuột cống và thỏ, theo thứ tự tương ứng. Nồng độ thuốc được tìm thấy ở bào thai chứng tỏ metformin đi qua hàng rào nhau thai một phần.
Thời kỳ cho con bú:
Chưa tiến hành các nghiên cứu ở động vật đang cho con bú với các thành phần thuốc kết hợp trong JANUMET XR. Những nghiên cứu thực hiện với từng loại thuốc cho thấy cả sitagliptin và metformin đều bài tiết vào sữa chuột cống mẹ. Vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Do đó, không nên dùng JANUMET XR cho phụ nữ đang nuôi con bú.
7. Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa thực hiện các nghiên cứu về tác động của JANUMET XR lên khả năng lái xe và vận hành máy. Tuy nhiên, người ta cho rằng JANUMET XR không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy.
8. Tác dụng không mong muốn
Trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng placebo ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, liệu pháp kết hợp sitagliptin và metformin thường được dung nạp tốt. Tần suất chung của các báo cáo tác dụng phụ ở bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp sitagilptin và metformin đều giống như ở bệnh nhân dùng placebo cùng metformin.
Liệu pháp kết hợp Sitagliptin và Metformin
Trị liệu khởi đầu
Trong 1 nghiên cứu đa biến số, đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với trị liệu khởi đầu là sitagliptin 50mg, ngày 2 lần kết hợp với metformin liều 500 hoặc 1000mg, ngày 2 lần, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp (với tần suất cao hơn so với bệnh nhân dùng placebo): tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu, đầy hơi, nôn, nhức đầu, hạ đường huyết.
Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với Metformin
Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với sitagliptin bổ sung vào phác đồ metformin, có 464 bệnh nhân đang dùng metformin được bổ sung sitagliptin 100mg ngày 1 lần và 237 bệnh nhân dùng placebo với metformin. Phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo với tần suất ≥ 1% và cao hơn so với placebo ở bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin chỉ là buồn nôn (1.1% ở nhóm dùng 100mg sitagliptin với metformin và 0.4% ở nhóm dùng placebo với metformin).
Hạ đường huyết và các tác dụng bất lợi về đường tiêu hóa
Trong các nghiên cứu so sánh placebo với liệu pháp kết hợp sitagliptin và metformin, tần suất hạ đường huyết (bất kể đánh giá của bác sĩ nghiên cứu về nguyên nhân) được báọ cáo ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp metformin đều tương tự như ở nhóm bệnh nhân dùng metformin với placebo. Tần suất các tác dụng bất lợi đã định trước về đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp metformin cũng tương tự như ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc: hạ đường huyết, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng.
Sitagliptin kết hợp với metformin và sulfonylurea
Trong 1 nghiên cứu 24 tuần, đối chứng placebo với sitagliptip 100mg/ngày bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp glimepiride ≥ 4mg/ngày với metformin ≥ 1500mg/ngày, cảc phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin (N=116) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (N=113) là hạ đường huyết (13,8% ở nhóm sitagliptin; 0,9% ở nhóm placebo) và táo bón (1,7% so với 0,0%).
Sitagliptin kết hợp với metformin và chất chủ vận PPARɣ
Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo với sitagliptin 100mg/ngày bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp metformin với rosiglitazone, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo trong thời điểm đầu tiên vào tuần 18 ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin (N=170) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (N=92) là: nhức đầu (sitagliptin: 2,4%; placebo: 0,0%), tiêu chảy (1,8% so với 1,1%), buồn nôn (1,2% so với 1,1%), hạ đường huyết (1,2% so với 0,0%) và nôn (1,2% so với 0,0%). Đến hết tuần 54, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo là: nhức đầu (2,4%; 0,0%), hạ đường huyết (2,4%; 0,0%), viêm đường hô hấp trên (1,8%; 0,0%), buồn nôn (1,2%; 1,1%), ho (1,2%; 0,0%), nấm da (1,2%; 0,0%), phù ngoại biên (1,2%; 0,0%) và nôn (1,2%; 0,0%).
Sitagliptin kết hợp với metformin và Insulin
Trong 1 nghiên cứu 24 tuần có đối chứng placebo với sitagliptin 100mg bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp metformin liều ≥ 1500mg/ngày và insulin cố định, phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dừng sitagliptin (N=229), phổ biến hơn ở các bệnh nhân dùng placebo (N=233) là hạ đường huyết (sitagliptin, 10,9%; placebo, 5,2%).
Không quan sát thấy những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng đến dấu hiệu sinh tồn hoặc đến ECG (bao gồm cả khoảng QTc) khi dùng kết hợp sitagliptin va metformin.
Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo với Sitagliptin
Không có phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo với tần suất ≥ 1% ở bệnh nhân dùng sitagliptin.
Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo với Metformin
Những phản ứng bất lợi thường gặp nhất của metformin là về tiêu hóa. Những tác dụng này liên quan với liều và thường xảy ra vào lúc bắt đầu điều trị nhưng thường là tạm thời.
- Thường gặp, phản ứng bất lợi > 1/100
Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng.
Da: Ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng.
Chuyển hóa: Giảm nổng độ vitamin B12
- Ít gặp, 1/1000 < phản ứng bất lợi < 1/100
Huyết học: Loạn sản máu, thiếu máu bật sản, thiếp máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt
Chuyển hóa: Nhiễm acid lactic.
Kinh nghiệm hậu mãi:
Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây được nhận biết trong quá trình sử dụng JANUMET hoặc sitagliptin, là một thành phần của JANUMET trên thị trường. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số, chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mội quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.
Các phản ứng quá mẫn gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phát ban, mề đay, viêm mạch ở da và các bệnh lý gây tróc da bao gồm hội chứng Stovens-Johnson, viêm tụy cấp, bao gồm cả xuất huyết gây tử vong va không gây tử vong, hoại tử tụy suy giảm chức năng thận, bao gồm suy thận cấp (đôi khi cần được lọc máu); viêm đường hô hấp trên, viêm mũi-họng, táo bón, nôn, đau đầu, đau khớp, đau cơ, đau chi, đau lưng, ngứa.
Các phát hiện về xét nghiệm
Sitagliptin phosphate
Tần suất các tác dụng bất lợi về kết quả xét nghiệm ở bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin cũng giống như ở bệnh nhân dùng placebo với metformin. Trong các nghiên cứu lâm sàng, lượng bạch cầu tăng nhẹ (tăng thêm xấp xỉ 200 tế bào bạch cầu/microL so với placebo; lượng bạch cầu trung bình ban đầu xấp xỉ 6600 tế bào/microL) do tăng bạch cầu trung tính. Điều này được phát hiện ở hầu hết nhưng không phải ở tất cả các nghiên cứu. Sự thay đổi thông số xét nghiệm này được xem là không liên quan đến lâm sàng.
Metformin hydrochloride
Trong các thử nghiêm lâm sàng có đối chứng với metformin dùng 29 tuần, khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 ban đầu bình thường đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu vitamin B12 từ phức hợp yếu tố nội tại – B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu va xem ra phục hồi nhanh khi ngưng dùng metformin hoặc dùng thuốc bổ sung vitamin B12.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Liệu pháp kết hợp Sitagliptin và Metformin
Trị liệu khởi đầu
Trong 1 nghiên cứu đa biến số, đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với trị liệu khởi đầu là sitagliptin 50mg, ngày 2 lần kết hợp với metformin liều 500 hoặc 1000mg, ngày 2 lần, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp (với tần suất cao hơn so với bệnh nhân dùng placebo): tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu, đầy hơi, nôn, nhức đầu, hạ đường huyết.
Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với Metformin
Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo kéo dài 24 tuần với sitagliptin bổ sung vào phác đồ metformin, có 464 bệnh nhân đang dùng metformin được bổ sung sitagliptin 100mg ngày 1 lần và 237 bệnh nhân dùng placebo với metformin. Phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo với tần suất ≥ 1% và cao hơn so với placebo ở bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin chỉ là buồn nôn (1.1% ở nhóm dùng 100mg sitagliptin với metformin và 0.4% ở nhóm dùng placebo với metformin).
Hạ đường huyết và các tác dụng bất lợi về đường tiêu hóa
Trong các nghiên cứu so sánh placebo với liệu pháp kết hợp sitagliptin và metformin, tần suất hạ đường huyết (bất kể đánh giá của bác sĩ nghiên cứu về nguyên nhân) được báọ cáo ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp metformin đều tương tự như ở nhóm bệnh nhân dùng metformin với placebo. Tần suất các tác dụng bất lợi đã định trước về đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp metformin cũng tương tự như ở bệnh nhân dùng metformin đơn độc: hạ đường huyết, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng.
Sitagliptin kết hợp với metformin và sulfonylurea
Trong 1 nghiên cứu 24 tuần, đối chứng placebo với sitagliptip 100mg/ngày bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp glimepiride ≥ 4mg/ngày với metformin ≥ 1500mg/ngày, cảc phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin (N=116) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (N=113) là hạ đường huyết (13,8% ở nhóm sitagliptin; 0,9% ở nhóm placebo) và táo bón (1,7% so với 0,0%).
Sitagliptin kết hợp với metformin và chất chủ vận PPARɣ
Trong 1 nghiên cứu đối chứng placebo với sitagliptin 100mg/ngày bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp metformin với rosiglitazone, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo trong thời điểm đầu tiên vào tuần 18 ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin (N=170) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (N=92) là: nhức đầu (sitagliptin: 2,4%; placebo: 0,0%), tiêu chảy (1,8% so với 1,1%), buồn nôn (1,2% so với 1,1%), hạ đường huyết (1,2% so với 0,0%) và nôn (1,2% so với 0,0%). Đến hết tuần 54, các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo là: nhức đầu (2,4%; 0,0%), hạ đường huyết (2,4%; 0,0%), viêm đường hô hấp trên (1,8%; 0,0%), buồn nôn (1,2%; 1,1%), ho (1,2%; 0,0%), nấm da (1,2%; 0,0%), phù ngoại biên (1,2%; 0,0%) và nôn (1,2%; 0,0%).
Sitagliptin kết hợp với metformin và Insulin
Trong 1 nghiên cứu 24 tuần có đối chứng placebo với sitagliptin 100mg bổ sung vào phác đồ đang dùng kết hợp metformin liều ≥ 1500mg/ngày và insulin cố định, phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dừng sitagliptin (N=229), phổ biến hơn ở các bệnh nhân dùng placebo (N=233) là hạ đường huyết (sitagliptin, 10,9%; placebo, 5,2%).
Không quan sát thấy những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng đến dấu hiệu sinh tồn hoặc đến ECG (bao gồm cả khoảng QTc) khi dùng kết hợp sitagliptin va metformin.
Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo với Sitagliptin
Không có phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo với tần suất ≥ 1% ở bệnh nhân dùng sitagliptin.
Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo với Metformin
Những phản ứng bất lợi thường gặp nhất của metformin là về tiêu hóa. Những tác dụng này liên quan với liều và thường xảy ra vào lúc bắt đầu điều trị nhưng thường là tạm thời.
- Thường gặp, phản ứng bất lợi > 1/100
Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng.
Da: Ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng.
Chuyển hóa: Giảm nổng độ vitamin B12
- Ít gặp, 1/1000 < phản ứng bất lợi < 1/100
Huyết học: Loạn sản máu, thiếu máu bật sản, thiếp máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt
Chuyển hóa: Nhiễm acid lactic.
Kinh nghiệm hậu mãi:
Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây được nhận biết trong quá trình sử dụng JANUMET hoặc sitagliptin, là một thành phần của JANUMET trên thị trường. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số, chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mội quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.
Các phản ứng quá mẫn gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phát ban, mề đay, viêm mạch ở da và các bệnh lý gây tróc da bao gồm hội chứng Stovens-Johnson, viêm tụy cấp, bao gồm cả xuất huyết gây tử vong va không gây tử vong, hoại tử tụy suy giảm chức năng thận, bao gồm suy thận cấp (đôi khi cần được lọc máu); viêm đường hô hấp trên, viêm mũi-họng, táo bón, nôn, đau đầu, đau khớp, đau cơ, đau chi, đau lưng, ngứa.
Các phát hiện về xét nghiệm
Sitagliptin phosphate
Tần suất các tác dụng bất lợi về kết quả xét nghiệm ở bệnh nhân dùng sitagliptin và metformin cũng giống như ở bệnh nhân dùng placebo với metformin. Trong các nghiên cứu lâm sàng, lượng bạch cầu tăng nhẹ (tăng thêm xấp xỉ 200 tế bào bạch cầu/microL so với placebo; lượng bạch cầu trung bình ban đầu xấp xỉ 6600 tế bào/microL) do tăng bạch cầu trung tính. Điều này được phát hiện ở hầu hết nhưng không phải ở tất cả các nghiên cứu. Sự thay đổi thông số xét nghiệm này được xem là không liên quan đến lâm sàng.
Metformin hydrochloride
Trong các thử nghiêm lâm sàng có đối chứng với metformin dùng 29 tuần, khoảng 7% bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 ban đầu bình thường đã giảm dưới mức bình thường nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Tình trạng giảm vitamin B12 có thể do cản trở hấp thu vitamin B12 từ phức hợp yếu tố nội tại – B12, tuy nhiên rất hiếm kết hợp với tình trạng thiếu máu va xem ra phục hồi nhanh khi ngưng dùng metformin hoặc dùng thuốc bổ sung vitamin B12.
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
9. Tương tác với các thuốc khác
Sitagliptin và metformin
Dùng cùng lúc phác đồ nhiều liều sitagliptin (50 mg, ngày 2 lần) và metformin (1000 mg, ngày 2 lần) không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin hoặc metformin ở người bệnh đái tháo đường týp 2.
Tuy các nghiên cứu về tương tác dược động học giữa các thuốc với JANUMET chưa được tiến hành, nhưng các nghiên cứu như thế đã được thực hiện với từng thành phần của JANUMET, là sitagliptin và metformin.
Sitagliptin phosphate
Trong các nghiên cứu tương tác thuốc, sitagliptin không tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của những thuốc sau đây: metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin và viên uống ngừa thai. Dựa trên các dữ liệu này, sitagliptin không ức chế các isozymes CYP là CYP3A4, 2C8 hoặc 2C9. Dựa trên dữ liệu in vitro, người ta cho rằng sitagliptin cũng không ức chế CYP2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6 hoặc gây cảm ứng CYP3A4.
Những phân tích dược động học theo dân số được tiến hành ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Các thuốc dùng cùng lúc không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học sitagliptin. Các thuốc được đánh giá là thuốc dùng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bao gồm thuốc trị tăng cholesterol máu (như statins, fibrates, ezetimibe), thuốc kháng tiểu cầu (như clopidogrel), thuốc trị tăng huyết áp (như thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn thụ thể β, thuốc ức chế kênh canxi, hydrochlorothiazide), thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid (như naproxen, diclofenac, celecoxib), trị trầm cảm (như bupropion, fluoxetine, sertraline), kháng histamine (như cetirizine), ức chế bơm proton (như omeprazole, lansoprazole), và các thuốc trị rối loạn cương dương (như sildenafil).
Diện tích dưới đường cong và trung bình nồng độ đỉnh của digoxin hơi tăng (AUC, 11% và Cmax, 18%) khi dùng cùng sitagliptin. Mức độ tăng này không được xem có ý nghĩa lâm sàng. Nên giám sát bệnh nhân dùng digoxin cho thích hợp. AUC và Cmax của sitagliptin, theo thứ tự, tăng khoảng 29% và 68%, ở đối tượng uống 1 liều đơn JANUVIA 100 mg cùng với 1 liều đơn cyclosporine 600 mg dạng uống, vốn là chất ức chế mạnh p-glycoprotein. Những thay đổi quan sát được về dược động học của sitagliptin được xem không có ý nghĩa lâm sàng.
Metformin hydrochloride
Glyburide: Trong một nghiên cứu tương tác thuốc với liều đơn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, dùng metformin kết hợp glyburide không gây bất kỳ thay đổi về dược động hoặc dược lực của metformin. AUC và Cmax của glyburide được ghi nhận giảm, tuy nhiên biến thiên rất lớn. Vì bản chất dùng chế độ liều dùng duy nhất trong ngày (đơn liều) của nghiên cứu này và nồng độ glyburide trong máu không tương quan với các tác dụng dược lực học, nên ý nghĩa lâm sàng của tương tác này không chắc chắn.
Furosemide: Một nghiên cứu tương tác thuốc metformin - furosemide liều đơn ở đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh các thông số dược động học của cả hai thuốc đều bị ảnh hưởng khi dùng chung. Furosemide làm tăng nồng độ metformin huyết tương và Cmax máu đến 22% và AUC máu đến 15%, mà không thay đổi đáng kể sự thanh thải metformin ở thận. Khi dùng với metformin, Cmax và AUC của furosemide, lần lượt giảm đến 31% và 12% so với dùng đơn độc, và thời gian bán thải giảm đến 32%, mà không có bất kỳ thay đổi đáng kể hệ số thanh thải furosemide ở thận. Chưa có thông tin về tương tác thuốc giữa metformin và furosemide khi dùng chung dài hạn.
Nifedipine: Một nghiên cứu tương tác thuốc metformin-nifedipine liều đơn ở người tình nguyện khỏe mạnh đã chứng minh việc dùng thuốc chung với nifedipine đã làm tăng Cmax của metformin trong huyết tương lên 20% và AUC lên 9%, và tăng lượng thuốc thải trong nước tiểu. Tmax và thời gian bán thải không bị ảnh hưởng. Nifedipine dường như làm tăng hấp thu metformin. Metformin có tác dụng không đáng kể lên nifedipine.
Các thuốc cation: Các thuốc cation (như amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim hoặc vancomycin) được thải trừ qua sự bài tiết ống thận, nên trên lý thuyết có khả năng tương tác với metformin bằng cách cạnh tranh giành các hệ thống vận chuyển phổ biến ở ống thận. Tương tác như vậy giữa metformin và cimetidine dạng uống đã được ghi nhận ở người tình nguyện khỏe mạnh bình thường trong các nghiên cứu về tương tác thuốc metformin-cimetidine khi dùng chế độ đơn liều lẫn đa liều, với tăng 60% nồng độ đỉnh của metformin trong huyết tương và nồng độ trong máu toàn phần, và tăng 40% AUC metformin huyết tương và AUC metformin trong máu toàn phần. Trong nghiên cứu với chế độ đơn liều, thời gian bán thải của thuốc không thay đổi. Metformin không gây ảnh hưởng lên dược động học của cimetidine. Mặc dù các tương tác như thế vẫn được giả định là đúng (trừ tương tác ghi nhận với cimetidine), vẫn khuyến cáo giám sát bệnh nhân cẩn thận và chỉnh liều JANUMET và/hoặc thuốc gây tác động ở bệnh nhân đang dùng các thuốc cation đào thải qua hệ thống bài tiết của ống thận gần.
Các thuốc khác: Có những thuốc nhất định có khuynh hướng gây tăng đường huyết và có thể gây mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm nhóm thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, các sản phẩm hormone tuyến giáp, estrogen, viên uống ngừa thai, phenytoin, acid nicotinic, các thuốc cường giao cảm, thuốc ức chế kênh canxi và isoniazid. Khi dùng các thuốc này cùng với JANUMET, phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để duy trì kiểm soát đường huyết phù hợp.
Dược động học của metformin và propranolol, metformin và ibuprofen không bị ảnh hưởng khi dùng chung trong các nghiên cứu về tương tác thuốc với chế độ liều dùng duy nhất trong ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Metformin gắn kết không đáng kể với các protein huyết tương, và do đó không có khả năng tương tác với các thuốc gắn kết nhiều với protein như là nhóm salicylate, sulfonamide, chloramphenicol và probenecid, khi so với các thuốc sulfonylurea vốn gắn kết mạnh với các protein huyết thanh.
Dùng cùng lúc phác đồ nhiều liều sitagliptin (50 mg, ngày 2 lần) và metformin (1000 mg, ngày 2 lần) không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin hoặc metformin ở người bệnh đái tháo đường týp 2.
Tuy các nghiên cứu về tương tác dược động học giữa các thuốc với JANUMET chưa được tiến hành, nhưng các nghiên cứu như thế đã được thực hiện với từng thành phần của JANUMET, là sitagliptin và metformin.
Sitagliptin phosphate
Trong các nghiên cứu tương tác thuốc, sitagliptin không tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của những thuốc sau đây: metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin và viên uống ngừa thai. Dựa trên các dữ liệu này, sitagliptin không ức chế các isozymes CYP là CYP3A4, 2C8 hoặc 2C9. Dựa trên dữ liệu in vitro, người ta cho rằng sitagliptin cũng không ức chế CYP2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6 hoặc gây cảm ứng CYP3A4.
Những phân tích dược động học theo dân số được tiến hành ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Các thuốc dùng cùng lúc không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học sitagliptin. Các thuốc được đánh giá là thuốc dùng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bao gồm thuốc trị tăng cholesterol máu (như statins, fibrates, ezetimibe), thuốc kháng tiểu cầu (như clopidogrel), thuốc trị tăng huyết áp (như thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn thụ thể β, thuốc ức chế kênh canxi, hydrochlorothiazide), thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid (như naproxen, diclofenac, celecoxib), trị trầm cảm (như bupropion, fluoxetine, sertraline), kháng histamine (như cetirizine), ức chế bơm proton (như omeprazole, lansoprazole), và các thuốc trị rối loạn cương dương (như sildenafil).
Diện tích dưới đường cong và trung bình nồng độ đỉnh của digoxin hơi tăng (AUC, 11% và Cmax, 18%) khi dùng cùng sitagliptin. Mức độ tăng này không được xem có ý nghĩa lâm sàng. Nên giám sát bệnh nhân dùng digoxin cho thích hợp. AUC và Cmax của sitagliptin, theo thứ tự, tăng khoảng 29% và 68%, ở đối tượng uống 1 liều đơn JANUVIA 100 mg cùng với 1 liều đơn cyclosporine 600 mg dạng uống, vốn là chất ức chế mạnh p-glycoprotein. Những thay đổi quan sát được về dược động học của sitagliptin được xem không có ý nghĩa lâm sàng.
Metformin hydrochloride
Glyburide: Trong một nghiên cứu tương tác thuốc với liều đơn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, dùng metformin kết hợp glyburide không gây bất kỳ thay đổi về dược động hoặc dược lực của metformin. AUC và Cmax của glyburide được ghi nhận giảm, tuy nhiên biến thiên rất lớn. Vì bản chất dùng chế độ liều dùng duy nhất trong ngày (đơn liều) của nghiên cứu này và nồng độ glyburide trong máu không tương quan với các tác dụng dược lực học, nên ý nghĩa lâm sàng của tương tác này không chắc chắn.
Furosemide: Một nghiên cứu tương tác thuốc metformin - furosemide liều đơn ở đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh các thông số dược động học của cả hai thuốc đều bị ảnh hưởng khi dùng chung. Furosemide làm tăng nồng độ metformin huyết tương và Cmax máu đến 22% và AUC máu đến 15%, mà không thay đổi đáng kể sự thanh thải metformin ở thận. Khi dùng với metformin, Cmax và AUC của furosemide, lần lượt giảm đến 31% và 12% so với dùng đơn độc, và thời gian bán thải giảm đến 32%, mà không có bất kỳ thay đổi đáng kể hệ số thanh thải furosemide ở thận. Chưa có thông tin về tương tác thuốc giữa metformin và furosemide khi dùng chung dài hạn.
Nifedipine: Một nghiên cứu tương tác thuốc metformin-nifedipine liều đơn ở người tình nguyện khỏe mạnh đã chứng minh việc dùng thuốc chung với nifedipine đã làm tăng Cmax của metformin trong huyết tương lên 20% và AUC lên 9%, và tăng lượng thuốc thải trong nước tiểu. Tmax và thời gian bán thải không bị ảnh hưởng. Nifedipine dường như làm tăng hấp thu metformin. Metformin có tác dụng không đáng kể lên nifedipine.
Các thuốc cation: Các thuốc cation (như amiloride, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim hoặc vancomycin) được thải trừ qua sự bài tiết ống thận, nên trên lý thuyết có khả năng tương tác với metformin bằng cách cạnh tranh giành các hệ thống vận chuyển phổ biến ở ống thận. Tương tác như vậy giữa metformin và cimetidine dạng uống đã được ghi nhận ở người tình nguyện khỏe mạnh bình thường trong các nghiên cứu về tương tác thuốc metformin-cimetidine khi dùng chế độ đơn liều lẫn đa liều, với tăng 60% nồng độ đỉnh của metformin trong huyết tương và nồng độ trong máu toàn phần, và tăng 40% AUC metformin huyết tương và AUC metformin trong máu toàn phần. Trong nghiên cứu với chế độ đơn liều, thời gian bán thải của thuốc không thay đổi. Metformin không gây ảnh hưởng lên dược động học của cimetidine. Mặc dù các tương tác như thế vẫn được giả định là đúng (trừ tương tác ghi nhận với cimetidine), vẫn khuyến cáo giám sát bệnh nhân cẩn thận và chỉnh liều JANUMET và/hoặc thuốc gây tác động ở bệnh nhân đang dùng các thuốc cation đào thải qua hệ thống bài tiết của ống thận gần.
Các thuốc khác: Có những thuốc nhất định có khuynh hướng gây tăng đường huyết và có thể gây mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm nhóm thiazide và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazine, các sản phẩm hormone tuyến giáp, estrogen, viên uống ngừa thai, phenytoin, acid nicotinic, các thuốc cường giao cảm, thuốc ức chế kênh canxi và isoniazid. Khi dùng các thuốc này cùng với JANUMET, phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để duy trì kiểm soát đường huyết phù hợp.
Dược động học của metformin và propranolol, metformin và ibuprofen không bị ảnh hưởng khi dùng chung trong các nghiên cứu về tương tác thuốc với chế độ liều dùng duy nhất trong ngày ở người tình nguyện khỏe mạnh.
Metformin gắn kết không đáng kể với các protein huyết tương, và do đó không có khả năng tương tác với các thuốc gắn kết nhiều với protein như là nhóm salicylate, sulfonamide, chloramphenicol và probenecid, khi so với các thuốc sulfonylurea vốn gắn kết mạnh với các protein huyết thanh.
10. Dược lý
Cơ chế tác dụng: JANUMET XR
JANUMET XR (sitagliptin phosphate/metformin HCl) kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: sigtagliptin phosphate, một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và metformin hydrochloride, một thuốc nhóm biguanide.
Sitagliptin phosphate
Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Các hormon incretin, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1-GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide-GIP), được bài tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi.
Khi nồng độ đường huyết bình thường hoặc tăng, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ tế bào beta tuyến tụy thông qua các quá trình tạo tín hiệu trong tế bào với sự tham gia của AMP vòng. Thử nghiệm với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 trên mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 cho thấy đã cải thiện đáp ứng của tế bào β đối với glucose và đã kích thích sinh tổng hợp và bài tiết insulin. Sự dung nạp glucose ở mô tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Hơn nữa, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm, cùng với nồng độ insulin cao hơn đã làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết. Tác động của GLP-1 và GIP phụ thuộc glucose, nghĩa là khi nồng độ glucose trong máu thấp, GLP-1 sẽ không kích thích tiết insulin và không ức chế tiết glucagon. Cả GLP-1 và GIP đều chỉ tăng kích thích tiết insulin khi nồng độ đường huyết tăng trên mức bình thường. Hơn nữa, GLP-1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng hạ đường huyết. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị giới hạn bởi enzyme DPP-4, enzyme này sẽ nhanh chóng thủy phân các hormon incretin thành dạng không hoạt tính. Sitagliptin sẽ ngăn cản sự thủy phân các hormon incretin bởi DPP-4, từ đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách làm tăng nồng độ các incretin có hoạt tính, sitagliptin làm tăng tiết insulin và giảm nồng độ glucagon phụ thuộc glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị tăng đường huyết, những thay đổi về nồng độ insulin và glucagon sẽ dẫn đến giảm hemoglobin A1c (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn. Cơ chế tác động phụ thuộc glucose của sitagliptin khác với cơ chế tác động của các sulfonylurea, vốn là những chất làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến tụt đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và cả ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP-4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP-8 hoặc DPP-9 ở nồng độ trị liệu.
Metformin hydrochloride
Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện độ dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn. Cơ chế tác động của metformin khác với các thuốc uống trị tăng đường huyết khác.
Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây tụt đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt, xem Thận trọng – Metformin hydrochloride) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.
JANUMET XR (sitagliptin phosphate/metformin HCl) kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: sigtagliptin phosphate, một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và metformin hydrochloride, một thuốc nhóm biguanide.
Sitagliptin phosphate
Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Các hormon incretin, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1-GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide-GIP), được bài tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi.
Khi nồng độ đường huyết bình thường hoặc tăng, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ tế bào beta tuyến tụy thông qua các quá trình tạo tín hiệu trong tế bào với sự tham gia của AMP vòng. Thử nghiệm với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 trên mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 cho thấy đã cải thiện đáp ứng của tế bào β đối với glucose và đã kích thích sinh tổng hợp và bài tiết insulin. Sự dung nạp glucose ở mô tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Hơn nữa, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm, cùng với nồng độ insulin cao hơn đã làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết. Tác động của GLP-1 và GIP phụ thuộc glucose, nghĩa là khi nồng độ glucose trong máu thấp, GLP-1 sẽ không kích thích tiết insulin và không ức chế tiết glucagon. Cả GLP-1 và GIP đều chỉ tăng kích thích tiết insulin khi nồng độ đường huyết tăng trên mức bình thường. Hơn nữa, GLP-1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng hạ đường huyết. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị giới hạn bởi enzyme DPP-4, enzyme này sẽ nhanh chóng thủy phân các hormon incretin thành dạng không hoạt tính. Sitagliptin sẽ ngăn cản sự thủy phân các hormon incretin bởi DPP-4, từ đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách làm tăng nồng độ các incretin có hoạt tính, sitagliptin làm tăng tiết insulin và giảm nồng độ glucagon phụ thuộc glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị tăng đường huyết, những thay đổi về nồng độ insulin và glucagon sẽ dẫn đến giảm hemoglobin A1c (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn. Cơ chế tác động phụ thuộc glucose của sitagliptin khác với cơ chế tác động của các sulfonylurea, vốn là những chất làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến tụt đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và cả ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP-4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP-8 hoặc DPP-9 ở nồng độ trị liệu.
Metformin hydrochloride
Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện độ dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn. Cơ chế tác động của metformin khác với các thuốc uống trị tăng đường huyết khác.
Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây tụt đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt, xem Thận trọng – Metformin hydrochloride) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.
11. Quá liều và xử trí quá liều
Sitagliptin phosphate
Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở đối tượng khỏe mạnh, sitagliptin liều đơn đến 800mg thường được dung nạp tốt. Trong 1 nghiên cứu dùng sitagliptin liều 800mg, khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng. Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800mg ở người. Trong các nghiên cứu đa liều giai đoạn I, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600mg/ngày trong 10 ngày và 400mg/ngày đến 28 ngày.
Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.
Sitagliptin được thẩm tách vừa phải. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13.5% liều dùng được loại bỏ sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng, vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.
Metformin hydrochloride
Tình trạng sử dụng quá liều metformin hydrochloride xảy ra, bao gồm uống các liều cao hơn 50g. Khoảng 10% trường hợp báo cáo hạ đường huyết, nhưng không xác lập được mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng metformin hydrochloride. Nhiễm axít lactic được báo cáo chiếm gần 32% trường hợp dùng qua liều metformin. Có thể thẩm tách metformin với độ thanh thải đến 170ml/phút trong điều kiện huyết động học tốt. Do đó, thẩm phân máu có thể hữu ích giúp loại bỏ thuốc tích lũy khỏi cơ thể khi nghi ngờ sử dụng quá liều metformin.
Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở đối tượng khỏe mạnh, sitagliptin liều đơn đến 800mg thường được dung nạp tốt. Trong 1 nghiên cứu dùng sitagliptin liều 800mg, khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng. Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800mg ở người. Trong các nghiên cứu đa liều giai đoạn I, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng sitagliptin đến liều 600mg/ngày trong 10 ngày và 400mg/ngày đến 28 ngày.
Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ) và trị liệu nâng đỡ, nếu cần.
Sitagliptin được thẩm tách vừa phải. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13.5% liều dùng được loại bỏ sau 3 – 4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng, vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.
Metformin hydrochloride
Tình trạng sử dụng quá liều metformin hydrochloride xảy ra, bao gồm uống các liều cao hơn 50g. Khoảng 10% trường hợp báo cáo hạ đường huyết, nhưng không xác lập được mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng metformin hydrochloride. Nhiễm axít lactic được báo cáo chiếm gần 32% trường hợp dùng qua liều metformin. Có thể thẩm tách metformin với độ thanh thải đến 170ml/phút trong điều kiện huyết động học tốt. Do đó, thẩm phân máu có thể hữu ích giúp loại bỏ thuốc tích lũy khỏi cơ thể khi nghi ngờ sử dụng quá liều metformin.
12. Bảo quản
Bảo quản đưới 30°C
