Thuốc kháng virus Tamiflu 45 mg hộp 1 vỉ x 10 viên

Hoạt chất: oseltamivir phosphate
Mỗi viên nang 45mg chứa 59,1mg oseltamivir phosphate, tương đương 75mg oseltamivir.
Tá dược trong viên nang: Pre-gelatinized starch, Povidone K30, Croscarmellose sodium, Talc, Sodium stearyl fumarate.

Tamiflu được chỉ định để điều trị bệnh cúm ở người lớn và trẻ em từ sáu tháng tuổi trở lên.
Tamiflu được chỉ định để phòng ngừa bệnh cúm ở người lớn và trẻ em từ một tuổi trở lên.

Tamiflu có thể được dùng kèm hoặc không kèm theo thức ăn. (Xem mục 3.2 Các đặc tính dược động học). Tuy nhiên, dùng Tamiflu kèm với thức ăn có thê làm tăng kha nang dung nạp thuốc ở một số bệnh nhân.
Trong trường hợp huyền dịch uống Tamiflu không sẵn có, người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em không thế nuốt viên thuốc vẫn có thể uống đúng liều lượng (xem phần Hướng dẫn pha trộn ở cuối tờ hướng dẫn sử dụng này). Pha chế tại hiệu thuốc là lựa chọn tốt nhất.
Điều trị bệnh cúm
Nên bắt đầu điều trị vào ngày thứ nhất hoặc ngày thứ hai khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên của bệnh cúm.
Người lớn và thanh thiếu niên:
Ở người lớn và thanh thiếu niên từ 13 tuổi trở lên, liều khuyên dùng là uống viên nang Tamiflu 75mg hai lần mỗi ngày, trong 5 ngày. Trong trường hợp không thế nuốt được viên nang, có thê dùng dạng huyền dịch với liều 75mg Tamifu hai lần mỗi ngày, trong 5 ngày.
Trẻ em:
Trẻ có cân nặng trên 40 kg nếu có thể nuốt được viên nang, cũng có thể được điều trị với liều uống viên nang 75mg hai lần mỗi ngày hoặc một viên nang 30mg cộng với một viên nang 45mg hai lần mỗi ngày, thay vì dùng Tamiflu dạng huyền dịch với liều khuyên dùng như bảng dưới đây.
Liều uống được khuyên dùng của Tamifu cho trẻ từ một tuổi trở lên:
Trọng lượng cơ thể - Liều khuyên dùng trong 5 ngày - Lượng huyền dịch uống (6mg/mL)
nhỏ hơn bằng 15kg: 30 mg hai lần mỗi ngày - 5.0 ml hai lần mỗi ngày
> 15 kg đến 23 kg: 45 mg hai lần mỗi ngày - 7.5 ml hai lần mỗi ngày
> 23 kg đến 40 kg: 60 mg hai lần mỗi ngày - 10.0 ml hai lần mỗi ngày
> 40kg: 75 mg hai lần mỗi ngày - 12.5 ml hai lần mỗi ngày
Liều dùng đường uống của TamifIu được khuyến cáo cho trẻ 6-12 tháng tuổi:
Dựa trên dữ liệu dược động học còn hạn chế hiện có, với liều dùng 3 mg/kg hai lần mỗi ngày ở trẻ 6 — 12 tháng tuổi trong 5 ngày.
Tamiflu dạng bột pha huyền dịch uống nên được pha chế bởi dược sĩ trước khi dùng cho bệnh nhân (Xem mục 4.2 Hướng dẫn đặc biệt cho việc sử dụng, hủy bỏ thuốc).
Phòng ngừa bệnh cúm
Người lớn và thanh thiểu niên:
Liều uống Tamiflu khuyên dùng để phòng ngừa bệnh cúm sau khi tiếp xúc với người bị nhiễm cúm là 75mg ngày một lần, trong 10 ngày. Nên bắt đầu việc sử dụng trong vòng hai ngày sau khi tiếp xúc với nguồn bệnh. Liều khuyên dùng để phòng bệnh cúm trong suốt thời gian có dịch ở cộng đồng là dùng 75mg ngày một lần. Tính an toàn và hiệu quá của việc dùng thuốc đã được chứng minh cho tới 6 tuần. Chừng nào vẫn còn dùng thuốc thì thời gian bảo vệ của thuốc vẫn còn.
Trẻ em từ 1 tuổi:
Trẻ có cân nặng trên 40 kg nếu có thể nuốt được viên nang, cũng có thể được điều trị phòng bệnh cúm với viên nang 75mg một lần mỗi ngày hoặc một viên 30 mg cộng với một viên 45 mg một lần mỗi ngày, trong 10 ngày, thay vì dùng Tamiflu dang huyền dịch với liều khuyên dùng như bảng dưới đây.
Liều uống được khuyên dùng của Tamiflu để phòng ngừa bênh cúm cho trẻ từ một tuổi trở lên:
Trọng lượng cơ thể - Liều khuyên dùng trong 5 ngày - Lượng huyền dịch uống (6mg/mL)
nhỏ hơn bằng 15kg: 30 mg hai lần mỗi ngày - 5.0 ml hai lần mỗi ngày
> 15 kg đến 23 kg: 45 mg hai lần mỗi ngày - 7.5 ml hai lần mỗi ngày
> 23 kg đến 40 kg: 60 mg hai lần mỗi ngày - 10.0 ml hai lần mỗi ngày
> 40kg: 75 mg hai lần mỗi ngày - 12.5 ml hai lần mỗi ngày
Tamiflu dạng bột pha huyền dịch uống nên được pha chế bởi dược sĩ trước khi dùng cho bệnh nhân (Xem mục 4.2 Hướng dẫn đặc biệt cho việc sử dụng, hủy bỏ thuốc).
Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt:
Bệnh nhân suy thận
Điều trị bệnh cúm
Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 30-60 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30mg uống hai lần một ngày, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamifiu xuống 30mg uống ngày một lần, trong 5 ngày. Ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu định kỳ, nếu triệu chứng cúm xuất hiện trong khoảng thời gian 48 giờ giữa hai lần thẩm phân máu có thể dùng liều khởi đầu 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu. Để nồng độ thuộc trong huyết tương được duy trì trong khoảng trị liệu, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu sau mỗi lần thẩm phân máu. Đối với thẩm phân phúc mạc, nên dùng một liều 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu và sau đó bổ sung các liều 30 mg mỗi 5 ngày (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt và mục 2.4 Những Cảnh báo và Thận trọng). Dược động học của oseltamivir chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân “bệnh thận giai đoạn cuối” (tức là độ thanh thái creatinin < 10ml/ phút) không đang thẩm phân máu. Do đó, không có liều khuyên dùng cho nhóm bệnh nhân này.
Phòng ngừa bệnh cúm
Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 60 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ttr 30-60 ml/phút, liều dùng Tamiflu nên được giảm xuống còn 30mg, một ngày uống một lần. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 30mg uống cách ngày một lần. Ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu định kỳ, có thể dùng liều khởi đầu 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu. Để nông độ thuốc trong huyết tương được duy trì trong khoảng trị liệu, nên dùng một liều 30 mg Tamifiu sau mỗi những lần thẩm phân máu xen kẽ. Đối với thẩm phân phúc mạc, nên dùng 1 liều 30 mg Tamiflu trước khi bắt đầu thẩm phân máu và sau đó bổ sung các liều 30 mg mỗi 7 ngày. (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ớ nhữngđối tượng đặc biệt và mục 2.4 Những Cảnh báo và Thận trọng). Dược động học của oseltamivir còn chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân “bệnh thận giai đoạn cuối” (tức là độ thanh thải creatinin < 10ml/ phút) không đang thẩm phân máu. Do đó, không có liều khuyên dùng cho nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan
Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ hoặc vừa khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đôi tượng đặc biệt). Độ an toàn và đặc tính dược động học ở bệnh nhân suy gan nặng chưa được nghiên cứu.
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch
Việc dự phòng cúm mùa cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch từ 1 tuổi trở lên được khuyên là 12 tuần. Không cần điều chỉnh liều (xem mục 2.2).
Người già
Không cần điều chính liều cho người già khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đôi tượng đặc biệt)
Trẻ em
Tính hiệu quả của Tamifu ở trẻ dưới một tuổi chưa được xác lập (Xem mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt). Các dữ liệu dược động học gợi ý rằng liều 3 mg/kg hai lần một ngày ở trẻ từ 6 đến 12 tháng tuổi cho nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính trong huyết tương ở đa số bệnh nhi tương tự như nồng độ có hiệu quả lâm sàng ở trẻ lớn hơn và người lớn. Những dữ liệu lâm sàng hiện có chưa đủ đề đưa ra liều khuyên dùng cho trẻ dưới 6 tháng tuổi (xem mục 2.1 Chỉ định điều trị).

Quá mẫn với oseltamivir phosphate hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Những Cảnh bảo và Thận trọng
Co giật và các biển cố tâm thần kinh giống như mê sáng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân cúm dùng Tamiflu, chủ yếu xảy ra ở trẻ em và thanh thiếu niên. Trong một vài trường hợp rất hiếm gặp, các biến cố này gây nên chấn thương do tai nạn. Vai trò của Tamiflu dối với các biển cố này hiện vẫn chưa biết rõ và các biển cổ này cũng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân bị cúm mà không dùng Tamiflu. Ba nghiên cứu dịch tễ học quy mô lớn độc lập đã khẳng định rằng các bệnh nhân nhiễm cúm đang dùng Tamiflu không có nguy cơ xáy ra các biển cố về tâm thần kinh cao hơn so với những bệnh nhân nhiễm cúm không dùng thuốc kháng vi rút (xem phần 2.6.2 Sau khi lưu hành thuốc).
Bệnh nhân (đặc biệt trẻ em và thanh thiếu niên), cần được theo dôi chặt chẽ các dấu hiệu hành vi bắt thường.
Không thấy bằng chứng về hiệu quả của Tamiflu trong bất kỳ bệnh nào gây bởi các tác nhân không phải vi rút cúm type A và B.
Để điều chỉnh liều cho những bệnh nhân bị suy thận, xin xem mục 2.2.1 Những hướng dẫn liều dùng đặc biệt và mục 3.2.5 Đặc tính Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Một lọ Tamiflu 30g để pha huyền dịch uống có chứa 25,713g sorbitol. Một liều 45mg oseltamivir uống hai lần mỗi ngày sẽ đưa vào cơ thể 2,6g sorbitol. Với những bệnh nhân không dung nạp fructose di truyền, liều nói trên vượt quá mức sorbitol tối đa được khuyên dùng hàng ngày.

Phụ nữ có thai
Nguy cơ thai kỳ nhóm B
Những nghiên cứu về tác động của thuốc lên sự sinh sản ở động vật, được tiến hành trên chuột và thỏ, không ghi nhận hiện tượng quái thai nào. Những nghiên cứu về khả năng sinh sản và độc tính sinh sản đã được tiến hành trên chuột. Không thấy có bằng chứng về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng sinh sản ở tất cả các liều oseltamivir được nghiên cứu. Ở chuột và thỏ, người ta thấy nồng độ của thuốc ở phôi thai khoảng 15-20% nồng độ thuốc của thú mẹ.
Trong khi không có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng được tiến hành về việc sử dụng oseltamivir ở phụ nữ mang thai, chỉ có ít dữ liệu từ các báo cáo sau khi lưu hành thuốc và các nghiên cứu quan sát hồi cứu. Những dữ liệu này kết hợp với các nghiên cứu trên động vật không cho thấy những tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với thai kỳ, sự phát triển phôithai hoặc sau khi sinh (xem mục 3.3 An toàn tiền lâm sàng). Phụ nữ có thai có thể uống Tamiflu, sau khi cản nhắc thông tin an toàn sẵn có, khả năng gây bệnh của chúng vi rút cúm hiện hành và thể trạng của người phụ nữ có thai.
Bà mẹ cho con bú
Ở chuột cho con bú, oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính được bài tiết vào trong sữa. Có rất ít thông tin về trẻ em được nuôi bằng sữa của mẹ đang dùng oseltamivir và về sự bài tiết của oseltamivir vào sữa mẹ. Các dữ liệu hạn chế đã chỉ ra rằng oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính của nó đã được tìm thấy trong sữa mẹ, nhưng ở nồng độ thấp, dưới mức đạt được ở liều điều trị cho trẻ em. Sau khi cân nhắc thông tin này, tính gây bệnh của chủng vi rút cúm hiện hành và tình trạng sức khoẻ của bà mę cho con bú, có thể xem xét đến việc sử dụng oseltamivir.

Không áp dụng.

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
Các thử nghiệm lâm sàng
Thông tin an toàn chung của Tamiflu được dựa trên dữ liệu từ hơn 2647 bệnh nhân người lớn/thanh thiếu niên và 858 bệnh nhân trẻ em bị cúm, và dựa trên dữ liệu từ hơn 1945 bệnh nhân người lớn/thanh thiếu niên và 148 bệnh nhân trẻ em được dùng Tamiflu để dự phòng cúm trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong các nghiên cứu điều trị ở người lớn/thanh thiếu niên, các phán ứng ngoại ý hay gặp nhất là buồn nôn, nôn và đau đầu. Phần lớn các phản ứng ngoại ý này được báo cáo chỉ xuất hiện một lần, xảy ra trong ngày điều trị đầu tiên hoặc thứ hai và tự hết trong vòng 1-2 ngày sau đó. Trong các nghiên cứu dự phòng ở người lớn/thanh thiếu niên, đa số các phản ứng ngoại ý được báo cáo là buồn nôn, nôn ói, đau đầu và đau. Ở trẻ em, phản ứng ngoại ý thường gặp nhất là nôn ói. Ở phần lớn bệnh nhân, những phản ứng này không dẫn đến ngừng sử dụng Tamiflu.
Điều trị và dự phòng cúm ớ người lớn và thanh thiếu niên
Trong các nghiên cứu điều trị và dự phòng ở người lớn/thanh thiếu niên, các phản ứng ngoại ý xuất hiện thường xuyên nhất (lớn hơn bằng 1%) ở liều khuyến cáo (75 mg, ngày 2 lần, trong 5 ngày để điều trị và 75 mg ngày một lần, có thể kéo dài đến 6 tuần để dự phòng), và tỷ lệ xuất hiện các phản ứng ngoại ý cao hơn ít nhất là 1% ở nhóm Tamiflu so với giả dược, được nêu trong bảng 1.
Nhóm dân số trong các nghiên cứu điều trị cúm có cả những người lớn/thanh thiếu niên khoẻ mạnh và những bệnh nhân “có nguy cơ” (những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp các biến chứng có liên quan với cúm, chắng hạn như các bệnh nhân lớn tuổi và các bệnh nhân bị bệnh tim/bệnh hô hấp mạn tính). Nói chung, thông tin về độ an toàn ở các bệnh nhân “có nguy cơ” là tương đương về các loại phản ứng ngoại ý so với nhóm những người lớn/thanh thiếu niên khoẻ mạnh.
Các thông tin về độ an toàn được báo cáo ở các đối tượng uống Tamiflu với liều khuyến cáo để dự phòng (75 mg ngày một lần có thể kéo dài đến 6 tuần) cũng tương tự về các loại phản ứng ngoại ý như những gì thấy được ở các nghiên cứu điều trị (Bảng 1), cho dù thời gian sử dụng thuốc trong các nghiên cứu dự phòng kéo dài hơn.
Bảng 1: Tỷ lệ bệnh nhân có các phản ứng ngoại ý xảy ra lớn hơn bằng 1% nguời lớn và thanh thiếu niên thuộc nhóm
sử dụng oseltamivir trong các nghiên cứu sử dung Tamiflu đề điều trị hoặc dự phòng cúm (khác biệt so với giả dược lớn hơn bằng 1%)
Nhóm cơ quan trong cơ thể (Phản ứng ngoại ý) - Nghiên cứu điều trị (Oseltamivir (75 mg ngày 2 lần) N=2647 - Giả dược N=1977 - Dự phòng (Oseltamivir (75 mg ngày 1 lần) N=1945 - Giả được N=1588 Tần suất *
Các rối loạn ở dạ dày - ruột
Buỗn nôn 10% - 6% - 8% - 4%- Rất hay gặp
Nôn 8% - 3% - 2% - 1% - Hay gặp
Các rối loạn ở hệ thần kinh
Đau đầu 2% - 1% - 17% - 16% - Rất hay gặp
Các rối loạn chung
Đau <1% - <1% - 4% - 3% Hay gặp
* Tần suất chỉ được báo cáo cho nhóm oseltamivir. Các tần suất được mô tả theo quy ước sau: rất hay gặp (lớn hơn bằng 1/10); hay gặp ( lớn hơn bằng 1/100 to < 1/10).
Các biến cố bất lợi được báo cáo ở lớn hơn bằng 1% người lớn và thanh thiếu niên uống oseltamivir trong các nghiên cứu điều trị (n=2647) và trong các nghiên cứu dự phòng (n= 1945), tuy nhiên những biến cố bất lợi xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhân dùng giả dược hoặc những biến cố mà sự khác biệt giữa nhóm oseltamivir và nhóm giả dược <1%, được nêu dưới đây:
Các rối loạn ở dạ dày ruột (Tamiflu so với giá được):
- Nhóm điều trị: Tiêu chảy (6% so với 7%), đau bụng (bao gồm cả đau bụng trên, 2% so với 3%)
- Nhóm dự phòng: Tiêu chảy (3% so với 4%), đau bụng trên (2% so với 2%), khó tiêu (1% so với 1%)
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng (Tamiflu so với giả được):
- Nhóm điều trị: viêm phế quản (3% so với 4%), viêm xoang (1% so với 1%), nhiễm herpes simplex (1% so với 1%)
- Nhóm dự phòng: viêm mũi họng (4% so với 4%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3% so với 3%), cúm (2% so với 3%)
Các rối loạn chung (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: hoa mắt (bao gồm cả chóng mặt, 2% so với 3%),
- Nhóm dự phòng: mệt mỏi (7% so với 7%), sốt (2% so với 2%), giả cúm (1% so với 2%), hoa mắt (1% so với 1%), đau
chi (1% so với <1%)
Các rối loạn ở hệ thần kinh (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: mất ngủ (1% so với <1%)
- Nhóm dự phòng: mắt ngủ (1% so với <1%)
Các rối loạn ở hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất (Tamifiu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: ho (2% so với 2%), sung huyết mũi (1% so với 1%)
- Nhóm dự phòng: sung huyết mũi (7% so với 7%), đau họng (5% so với 5%), ho (5% so với 6%), chảy nước mũi (1% so với 1%)
Các rối loạn ở cơ xương, mô liên kết và xương (Tamjfiu so với giả dược):
- Dự phòng: đau lưng (2% so với 3%), đau khớp (1% so với 2%), đau cơ (1% so với 1%)
Các rối loạn ở hệ thống sinh sản và tuyến vú (Tamiffu so với gia dược):
- Dự phòng: đau bụng kinh (3% so với 3%)
Điều trị và Dự phòng cúm ở người già
Thông tin về tính an toàn ở 942 người già, được dùng Tamiflu hoặc giả dược, không khác biệt về mặt lâm sàng khi so với nhóm những người trẻ hơn (<65 tuổi).
Dự phòng cúm ở những đối tượng suy giảm miễn dịch
Trong 1 nghiên cứu dự phòng 12 tuần ở 475 đối tượng suy giảm miễn dịch, bao gồm cả 18 trẻ em từ 1 — 12 tuổi, thông tin về tính an toàn ở 238 đối tượng uống Tamiflu hoàn toàn phù hợp với những gì đã quan sát thấy ở các nghiên cứu lâm sàng dự phòng bằng Tamiflu trước đó.
Điều trị và dự phòng cúm ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên
Tổng số 1480 trẻ em (bao gồm cả trẻ em khoẻ mạnh từ 1-12 tuổi và các trẻ bị hen từ 6 — 12 tuổi) đã tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng dùng oseltamivir để điều trị cúm. Tổng số 858 em được điều trị bằng huyền dịch oseltamivir.
Tác dụng không mong muốn đã xảy ra ở lớn hơn bằng 1% nhóm trẻ từ 1 — 12 tuổi được dùng oseltamivir trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị cúm mắc phải tự nhiên (n= 858) và có tỷ lệ xuất hiện ở nhóm Tamiflu cao hơn ít nhất 1% so với nhóm giả dược (n= 622), là nôn ói (16% ớ nhóm oseltamivir so với 8⁄ ở nhóm giả dược). Trong số 148 trẻ được uống Tamiflu với liều khuyến cáo ngày một lần trong một nghiên cứu dự phòng tại nhà sau phơi nhiễm cúm (n=99), và trong một nghiên cứu khác dự phòng cho trẻ em trong 6 tuần (n=49), nôn ói cũng là phản ứng ngoại ý hay gặp nhất(8% ở nhóm oseltamivir so với 2% ở nhóm không dự phòng). Tamiflu được dung nạp tốt trong các nghiên cứu này và các biến cố bất lợi được ghi nhận hoàn toàn phù hợp với những gì đã quan sát thấy ở các nghiên cứu điều trị cho trẻ em bằng Tamiflu trước đó.
Các biến cố bất lợi được báo cáo ở lớn hơn bằng 1% trẻ em được uống oseltamivir trong các nghiên cứu điều trị (n=858) hoặc lớn hơn bằng 5% số trẻ em trong các nghiên cứu dự phòng (n= 148), tuy nhiên những biến cố bất lợi xuất hiện thường xuyên hơn ở những bệnh nhi dùng giả dược/không dự phòng hoặc những biến cố mà sự khác biệt giữa nhóm oseltamivir và nhóm giả dược/không dự
phòng <1%, được nêu dưới đây:
Các rối loạn dạ dày ruột (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: tiêu chảy (9% so với 9%), buồn nôn (4% so với 4%), đau bụng (bao gồm cả đau bụng trên, 3% so với
3%)
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: viêm tai giữa (5% so với 8%), viêm phế quản (2% so với 3%), viêm phổi (1% so với 3%), viêm xoang
(1% so với 2%)
Các rối loạn ở hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất (Tamiflu so voi giả dược):
- Nhóm điều trị: hen (bao gồm cả hen trầm trọng, 3% so với 4%), chảy máu cam (2% so với 2%)
- Nhóm dự phòng: ho (12% so với 26%), sung huyết mũi (11% so với 20%)
Các rối loạn da và mô dưới da (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: viêm da (bao gồm cả dị ứng và viêm da dị ứng, 1% so với 2%)
Các rối loạn ở tai và mê đạo tiền đình (Tamiffu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: đau tai (1% so với <1%)
Các rối loạn mắt (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: viêm kết mạc (bao gồm cả đỏ mắt, chảy nước mắt và đau mắt, 1% so với <1%)
Các biến cố bất lợi khác được liệt kê dưới đây là các biến cố được báo cáo từ những nghiên cứu điều trị bệnh nhi, trước đây được đưa vào phần ở trên, nhưng nay không còn thỏa tiêu chí để ghi nhận nữa khi xét ở số đông bệnh nhân hơn:
Các rối loạn ở hệ máu và bạch huyết (Tamifiu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: bệnh hạch bạch huyết (<1% so với 1%),
Các rối loạn ở tai và mê đạo tiên đình (Tamiflu so với giả dược):
- Nhóm điều trị: rối loạn màng nhĩ (<1% so với 1%).
Các dữ liệu ở trẻ dưới 1 tuổi
Trong hai nghiên cứu về các đặc tính dược động học, dược lực học và đữ liệu an toàn trong điều trị oseltamivir ở 124 trẻ em dưới một tuổi bị nhiễm cúm, các thông tin về tính an toàn tương tự giữa các nhóm tuổi với các tác dụng bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất là tiêu chảy, nôn mửa và hăm tã (xem 3.2.5 Đặc tính dược động học ở những đối tượng đặc biệt). Đã có đủ dữ liệu cho trẻ sơ sinh dưới 36 tuần tuổi.
Thông tin về tính an toàn hiện có về Tamiflu được dùng để điều trị cúm cho trẻ em dưới 1 tuổi từ các thử nghiệm quan sát tiền cứu và hồi cứu (bao gồm hơn 2400 trẻ em ở lứa tuổi này), nghiên cứu số liệu dịch tễ học và các báo cáo sau khi lưu hành thuốc gợi ý rằng các thông tin về tính an toàn ở trẻ dưới 1 tuổi là tương tự như các thông tin an toàn đối với trẻ 1 tuổi và lớn hơn.

Tương tác với các thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Thông tin từ những nghiên cứu về dược lý và dược động học của oseltamivir phosphate cho thấy không có khả năng xảy ra các tương tác thuốc có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Một lượng lớn oseltamivir phosphate được chuyển hoá thành hợp chất có hoạt tinh nhờ esterase, xảy ra chủ yếu ở gan. Các tương tác thuốc do sự cạnh tranh với esterase vẫn chưa được báo cáo nhiều trong y văn. Do oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính đều gắn kết kém với protein huyết tương, khả năng tương tác do chiếm chỗ của thuốc khó có thể xảy ra.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy cả oseltamivir phosphate lẫn chất chuyển hóa có hoạt tính đều không phải là chất nền tốt cho men oxidase có chức năng hỗn hợp P450 hoặc cho men glucuronyl transferases. (Xem mục 3.2. Các đặc tính dược động học). Không có cơ sở nào về mặt cơ chế cho thấy có sự tương tác với thuốc ngừa thai dùng đường uống.
Cimetidine, một chất ức chế không đặc hiệu của các đồng dạng cytochrome P450 và là chất cạnh tranh với những thuốc gốc ba-zơ hoặc thuốc cation hóa để bài tiết qua ông thận, không có ảnh hưởng gì lên nồng độ trong huyết tương hoặc chất chuyển hoá có hoạt tính của nó.
Xét về mặt lâm sàng, các tương tác thuốc quan trọng có liên quan đến sự cạnh tranh để bài tiết qua ống thận khó có thể xảy ra do giới hạn an toàn đã được biết của hầu hết các thuốc, đặc điểm thải trừ của chất chuyển hoá có hoạt tính (sự lọc ở vị cầu thận và bài tiết ở ống thận dưới dạng anion) và khả năng thải trừ của những đường này. Dùng thuốc đồng thời với probenecid sẽ làm tăng nồng độ các chất chuyển hoá có hoạt tính lên gần gấp đôi do làm giảm sự bài tiết chủ động của chúng ở ống thận. Tuy vậy, nhờ giới hạn an toàn của chất chuyển hoá có hoạt tính rất rộng nên không cần thiết phải điều chỉnh liều khi dùng thuốc chung với probenecid.
Dùng thuốc đồng thời với amoxicillin không làm thay đổi nồng độ của cả hai loại thuốc trong huyết tương, điều này cho thấy rằng sự cạnh tranh để được bài tiết dưới dạng anion là rất yếu. Dùng thuốc đồng thời với paracetamol không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của oseltamivir, chất chuyển hoá có hoạt tính của nó, hoặc paracetamol.
Không có tương tác thuốc về dược động học giữa oseltamivir hoặc chất chuyển hoá chính của nó được ghi nhận khi dùng chung oseltamivir với paracetamol, acid acetyl-salicylic, cimetidine hoặc các thuốc kháng acid (magnesium và hydroxid nhôm và carbonate canxi), warfarin, rimantadine hoặc amantadine.
Trong các nghiên cứu lâm sàng điều trị và dự phòng pha III, người ta đã dùng Tamiflu chung với các thuốc thông dụng khác như thuốc ức chế men chuyển (enalapril, captopril), các thiazide lợi tiểu (bendrofluazide), kháng sinh (penicillin, cephalosporin, azithromycin, erythromycin và doxycycline), thuốc chẹn thụ thể H2 (ranitidine, cimetidine), chẹn beta (propranolol), các xanthine (theophylline), thuốc giống giao cảm (pseudoephedrine), chế phẩm thuốc phiện (codeine corticosteroids, thuốc giãn phế quản dạng hít, và thuốc giảm đau (aspirin, ibuprofen và paracetamol). Không thấy có sự thay đổi nào về phản ứng phụ hoặc tần suất xuất hiện các phản ứng phụ khi dùng Tamiflu chung với các thuốc này.

DƯỢC LỰC HỌC
Các đặc tính dược lực học
Cơ chế tác dụng
Oscltamivir phosphate là tiền chất của oscltamivir carboxylate (OC), một chất ức chế chọn lọc và có hiệu quả men neuraminidase của vi rút cúm A và B. Men này có vai trò quan trọng trong việc vừa giúp vi rút xâm nhập vào những tế bào lành, vừa giúp cho việc giải phóng các phần vi rút mới được tạo thành từ các tế bào bị nhiễm, và do đó làm lan nhanh quá trình nhiễm vi rút. Oscltamivir carboxylate ức chế men neuraminidase của vi rút cúm cả 2 type A và B. Nồng độ OC cần thiết để ức chế 50% hoạt tính men (1C50) ở giới hạn nanomol thấp. OC vừa ức chế sự lây nhiễm và sao chép của vi rút cúm in-vitro, vừa ức chế sự sao chép và tính gây bệnh của vi rút cúm in-vivo.
Các nghiên cứu lâm sàng/ hiệu quả
Hiệu quả làm sàng của Tamiflu đã được chứng minh qua các nghiên cứu nhiễm vi rút thực nghiệm ở người và qua các nghiên cứu pha III của quá trình nhiễm tự nhiên vi rút củúm.
Trong các nghiên cứu trên thì việc điều trị bằng Tamiflu không làm suy yếu đáp ứng sinh kháng thể dịch thể bình thường chống lại quả trình nhiễm. Đáp ứng sinh kháng thể với vaccine bắt hoạt khó có thể bị ảnh hường khi dùng Tamifilu.
Các thử nghiệm ở các trường hợp mắc cúm tự nhiên
Trong các thứ nghiệm lâm sàng pha III, được tiến hành vào mùa cúm Bắc Bán cầu năm 1997-1998, những bệnh nhân được điều trị Tamifflu trong vòng 40 giờ sau khi có các triệu chứng đầu tiên. Trong những nghiên cứu này, 97% bệnh nhân bị nhiếm vi rút cùm A và 3% nhiễm vi rút cúm B. Điều trị với Tamiflu làm giảm đáng kế thời gian biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của cúm tới 32 giờ. Mức độ nặng của bệnh cũng giảm khoảng 38% ở nhóm những bệnh nhân bị diều trị với Tamiflu, khi so sánh với nhóm dùng giá dược. Hơn nữa, Tamiflu làm giảm khoảng 50% tỉ lệ các biến chứng liên quan đến cúm mà được điều trị kháng sinh ở những người trẻ khoẻ mạnh. Những biển chứng này gồm viêm phổi, viêm xoang và viêm tai giữa. Các thử nghiệm lâm sàng pha III này cho thấy những bằng chứng rõ rệt trên các tiêu chí phụ có liên quan đến hoạt tính kháng vi rút dưới dạng giảm cả thời gian phát tán của vi rút và nồng độ hiệu giá của vi rút.
Các dữ liệu thu được từ một nghiên cứu điều trị ở dối tượng nguời lớn tuổi cho thấy dùng Taminu 75mg, 2 lần mỗi ngày, trong 5 ngày có thể làm giảm thời gian trung bình của bệnh về mặt lâm sàng, tương tự như kết quả thu được từ những nghiên cứu điều trị ở những người trẻ tuổi. Trong một nghiên cứu riêng biệt, những bệnh nhân trên 13 tuổi bị cúm có kèm theo bệnh tim và/hoặc bệnh phổi mãn tính đã được điều trị cùng một chế độ hoặc là Tamiflu, hoặc là giả dược. Không có sư khác biệt về thời gian trung bình đến khi giảm toàn bộ các triệu chứng được ghi nhận giữa nhóm dùng Tamiflu và nhóm dùng giả dược, tuy nhiên, thời gian bị sốt giảm xuống khoảng một ngày ở nhóm dùng Tamiflu. Tỷ lệ bệnh nhân có vi rút phát tán ở ngày thứ 2 và thứ 4 cũng giảm đáng kể nếu được điều trị tích cực. Về mặt an toàn thì không có sự khác nhau giữa nhóm đối tượng có nguy cơ cao và nhóm đối tượng bình thường.
Điều trí bệnh cúm ở trẻ em
Một thứ nghiệm điều trị mủ đôi có kiểm chứng với giả dược đã được tiến hành ở trẻ em, từ 1 đến 12 tuổi (tuổi trung bình là 5,3), những bé này có sốt (100°F / 37,8°C) cộng với một triệu chứng về hô hấp (ho hoặc số mũi), khi đang có sự hiện diện của vi rút cúm trong cộng đồng. Trong nghiên cứu này, 67% bệnh nhi nhiễm vi rút cúm type A và 33% nhiễm vi rút cúm type B.
Điều trị bằng Tamiflu, bắt đầu trong vòng 48 giờ khi có triệu chứng đầu tiên, đã làm giảm đáng kể thời gian bệnh khoảng 35,8 giờ so với giả dược. Thời gian bệnh được xác định là thời gian cho đến lúc giảm các triệu chứng ho, sung huyết mũi, hết sốt và trở về tình trạng sức khoe và hoạt động bình thường. Tỷ lệ bệnh nhân bị viêm tai giữa cấp giảm khoảng 40% ở những bé được điều trị bằng Tamiflu so với dùng giả dược. Những bé được điều trị bằng Tamiflu cũng trở về tình trạng sức khỏe và hoạt động bình thường sớm hơn khoảng hai ngày so với những bé được dùng giả dược.
Một nghiên cứu thứ hai đã hoàn tất ở 334 bé bị hen phế quản từ 6 dến 12 tuổi, trong đó 53,6% có vi rút cúm dương tính. Ở nhóm được điều trị bằng oseltamivir, thời gian bệnh trung bình không được giảm đáng kể. Vào ngày thứ 6 (ngày điều trị cuối cùng), FEV, ting khoàng 10,8% ở nhóm được diều trị bằng oseltamivir, arong khi ở nhóm dùng giá dược chỉ tăng 4,7% (p-0,0148).
Các thử nghiệm phòng bệnh cúm
Phòng bệnh cúm ở người lớn và thanh thiếu niên, Tính hiệu quả của Tamiflu trong việc phòng bệnh cúm A và B mắc phải tự nhiên, đã được chứng minh trong ba nghiên cứu pha III riêng biệt.
Trong một thử nghiệm pha III ở người lớn và thanh thiếu niên tiếp xúc với người bị cúm sống trong cùng một nhà, Tamiflu được bắt đầu dùng trong vòng 2 ngày từ khi những đối tượng này có triệu chứng cúm đầu tiên vå dùng liên tục trong 7 ngày, đã làm giảm đáng kế tỷ lệ mắc cúm do tiếp xúc khoảng 92%.
Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược được tiến hành ở những người trưởng thành khỏe mạnh chưa được tiêm chủng, tuổi từ 18-65, Tamiflu làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng khoảng 76%, trong suốt thời gian có dịch cúm tại cộng đồng. Những đối tượng trong nghiên cứu này dã dùng Tamiflu trong 42 ngày.
Trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược ở những người già sống trong nhà dưỡng lão, 80% trong số họ được tiêm chủng vào mùa cúm khi nghiên cứu này được tiến hành, Tamiflu làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng khoảng 92%. Cũng trong nghiên cứu này, Tamiflu làm giảm đáng kể tỷ lệ viêm phế quản, viêm phổi và viêm xoang có liên quan đến bệnh cúm khoảng 86%. Những đối tượng trong nghiên cứu này đã dùng Tamiflu trong 42 ngày.
Trong cả ba thừ nghiệm lâm sảng trên, khoảng 1% số đối tượng dùng Tamiflu đề phòng cúm đã bị cúm trong quá trình dùng thuốc.
Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III này, Tamiflu cũng làm giảm đáng kể tỷ lệ phát tán vi rút và ngăn chặn sự lan truyền vi rút trong gia đình một cách thành công.
Phòng bệnh cúm ở trẻ em
Tính hiệu quả của Tamiflu trong việc ngăn ngừa bệnh cúm mắc phải tự nhiên đã dược chứng minh trong một nghiên cứu phòng bệnh cúm sau khi tiếp xúc với nguồn nhiễm. Nghiên cứu này được tiến hành tại nhà và gồm những bé từ 1 đến 12 tuổi, cả những trường hợp chỉ điểm lẫn những trường hợp tiếp xúc trong gia dinh. Thông số chính để đánh giá tính hiệu quả của thuốc trong nghiên cứu này là tỷ lệ mắc bệnh cúm trên lâm sàng có kết quả xét nghiệm dương tính với vi rút. Trong nghiên cứu này, Tamiflu dạng huyền dịch uống với liều từ 30mg đến 75mg, mỗi ngày một lần, trong 10 ngày đã dược dùng cho những bé chưa bị phát tán vi rút lúc ban đầu, cho thấy đã làm giảm tỷ lệ mặc bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng xác nhận bằng xét nghiệm dương tính với vi rút từ 21% (15/70) ở nhóm trẻ không được điều trị dự phòng so với 4% (247) ở nhóm trẻ được diều trị dự phòng.
Phòng bênh cúm ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng già dược được tiến hành đế dự phòng bệnh cúm theo mùa ở 475 đối tượng suy giảm miễn dịch, trong đó có 18 trẻ em từ 1- 12 tuổi. Người ta đánh giá bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng được xác nhận bằng xét nghiệm, theo định nghĩa là dương tính với phản ứng RT-PCR kèm theo thân nhiệt đo ở miệng >99,0°F/ 37,2°C kèm theo ho và/hoặc sổ mũi, tất cả được ghi lại trong vòng 24 giờ. Trong số các đối tượng chưa phát tán vi rút lúc ban đầu, Tamiflu làm giảm tỷ lệ mắc phải bệnh cúm có biểu hiện lâm sàng được xác nhận bằng xét nghiệm từ 3% (7/231) trong nhóm không được diều trị dự phòng xuống còn 0,4% (1/232) trong nhóm được điều trị dự phòng.
Sự đề kháng của vi rút
Sự giảm nhạy cảm của men neuraminidase của vi rút
Các nghiên cứu lâm sàng: Nguy cơ xuất hiện các chủng vi rút cúm với tính nhạy cảm giảm hay đề kháng oseltamivir đã được nghiên cứu kỹ trong các nghiên cứu lâm sàng do Roche tài trợ. Tất cả các bệnh nhân mang vi rút kháng oseltamivir chỉ cho thấy đề kháng thoáng qua, họ vẫn thải trừ được vi rút như bình thường và không có diễn tiến xấu về triệu chứng.
Nhóm bệnh nhân - Bệnh nhân mang vi rút có đột biến để kháng (%) [ kiểu hình * - kiểu hình và kiểu gen*]
- Người lớn và thanh thiếu niên: 4/1245 (0,32%) - 5/1245 (0,4%)
- Trẻ em (1-12 tuổi): 19/464 (4,1%) - 25/464 (5,4%)
* Toàn bộ các kiêu gen không được thực hiện trong tất cả các nghiên cứu.
Các nghiên cứu lâm sàng được tiến hành cho đến nay trong việc phòng bệnh cúm sau tiếp xúc (7 ngày), sau tiếp xúc trong gia đình (10 ngày) và phòng bệnh cúm theo mùa (42 ngày) không cho thấy có bằng chứng nào về sự kháng thuốc liên quan đến việc sử dụng Tamiflu ở những bệnh nhân có khả năng miễn dịch tôt. Không thấy có sự kháng thuốc nào trong một nghiên cứu dự phòng 12 tuần ở những đối tượng suy giảm miễn dịch.
Các dữ liệu lâm sàng và theo dõi: Các chủng đột biến tự nhiên giảm nhạy cảm với oseltamivir in vitro đã được phát hiện ở vi rút cúm A và cúm B phân lập từ bệnh nhân chưa từng uống oseltamivir. Ví dụ, năm 2008 đề kháng oseltamivir do thay thế H275Y đã được tìm thấy ở > 99% các mẫu phân lập cúm H1N1 lưu hành ở châu Âu năm 2008, trong khi cúm H1N1 năm 2009 ("cúm lợn") gần như đều nhạy cảm hoàn toàn với oseltamivir. Các chủng đề kháng cũng được phân lập từ cả những bệnh nhân có miễn dịch tốt lẫn những bệnh nhân suy giảm miễn dịch được điều trị bằng oseltamivir. Sự nhay cảm với oseltamivir và tỉ lệ mắc các vi rút đề kháng dường như thay đổi theo mùa cũng như theo địa lý. Cũng đã có báo cáo về sự đề kháng oseltamivir khi điều trị lẫn khi dự phòng ở những bệnh nhân bị cúm trong dịch cúm H1N1.
Tỷ lệ xuất hiện đề kháng có thể cao hơn ở những nhóm tuổi nhỏ nhất, và trong nhóm các bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Các vi rút đề kháng oseltamivir phân lập được từ các bệnh nhân điều trị bằng oseltamivir và các chủng vi rút cúm kháng oseltamivir chọn lọc trong phòng thí nghiệm đều cho thấy có mang đột biển ở các neuraminidase N1 và N2. Các đột biến kháng thuốc có xu huông đặc trưng theo phân nhám vi rút.
Các bác sỹ nên cân nhắc thông tin hiện có về các dạng nhạy cảm với thuốc của vi rút cúm cho từng mùa trước khi quyết định dùng Tamiflu hay không (để có thông tin mới nhất, xin xem trên website của WHO và/hoặc chính quyền sở tại).

Các báo cáo về tình trạng quá liều khi dùng Tamiflu đã được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng và trong suốt quá trình lưu hành. Trong phần lớn các trường hợp quá liều được báo cáo, không có tác dụng bất lời nào được báo cáo.
Các biến cố có bất lợi đã được báo cáo do dùng quá liều tương tự như việc sử dụng thuốc Tamiflu trong điều trị bình thường, được mô tả trong phần các tác dụng bất lợi

Thuốc ở nhiệt độ dưới 30 độ C.