Arsenic trioxide - chất chống nhựa điều trị ung thư

Arsenic trioxide được chỉ định trong điều trị giai đoạn cảm ứng và giai đoạn củng cố cho các bệnh nhân ung thư bạch cầu cấp thể tiền tủy bào (APL) đã điều trị bằng retinoid và hóa trị liệu nhóm anthracyclin nhưng bệnh vẫn dai dẳng hoặc tái phát.

Trong những trường hợp bạch cầu cấp thể tiền tủy bào đặc trưng bởi có sự hiện diện của chuyển dịch t (15;17) hoặc biểu hiện gen PML/RAR-alpha.

In vitro, arsenic trioxide gây ra thay đổi hình thái và đặc tính phân đoạn DNA của sự chết theo chương trình của các tế bào bệnh bạch cầu tiền tủy bào NB4 ở người. Thuốc cũng có thể gây hư tổn hoặc làm giáng hóa gen dung hợp PML/RAR-alpha.

Gen này là do dung hợp giữa gen bệnh bạch cầu tiền tủy bào (PML) trên thể nhiễm sắc 15 với gen alpha của thụ thể acid retinoid (RAR-alpha) trên thể nhiễm sắc 17.

Hấp thu

Khi dùng đơn liều với tổng liều dao động từ 7 - 32 mg, AUC thu được tuyến tính với liều. Nồng độ đỉnh của AsIII giảm theo 2 pha, đặc trưng bởi sự giảm nhanh ban đầu của pha phân bố và sau đó là giảm chậm hơn của pha thanh thải.

Sau khi dùng liều 0,15 mg/kg với chế độ liều hàng ngày (n = 6) hoặc hai lần mỗi tuần (n = 3), AsIII tích lũy gấp hai lần so với dùng đơn liều.

Phân bố

 AsIII có thể tích phân bố lớn (> 400 lít), thể hiện sự phân bố rộng khắp vào mô và rất ít gắn với protein huyết tương. Vd của thuốc tăng theo trọng lượng cơ thể. Toàn bộ arsenic tích lũy chủ yếu ở gan, thận, tim và với mức độ ít hơn ở phổi, tóc và móng.

Chuyển hóa

Chuyển hóa arsenic trioxide liên quan đến quá trình oxy hóa của acid arsenio (AsIII)-chất có hoạt tính của arsenic trioxide thành acid arsenic (AsV)-), cũng như quá trình methyl oxy hóa thành acid monomethylarsonic (MMAV) và acid dimethylarsinic (DMAV), xảy ra ở gan.

Các chất chuyển hóa có hóa trị V (MMAV  và DMAV) xuất hiện chậm trong huyết tương, nhưng do nửa đời dài hơn nên tích lũy nhiều hơn so với AsIII khi sử dụng đa liều. Mức độ tích lũy phụ thuộc vào chế độ liều sử dụng, và dao động từ 1,4 - 8 lần sau khi dùng đa liều so với dùng đơn liều. AsV chỉ tồn tại trong huyết tương với nồng độ khá thấp.

Thải trừ

 Khoảng 15% liều điều trị của arsenic trioxyd được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng AsIII. Các chất chuyển hóa của AsIII (MMAV), DMAV) cũng chủ yếu thải trừ qua nước tiểu.

Nồng độ AsIII trong huyết tương giảm theo hai pha với nửa đời thải trừ pha cuối dao động từ 10 - 14 giờ. Độ thanh thải toàn phần của AsIII sau khi dùng liều đơn từ 7 - 32 mg là 49 lít/giờ và độ thanh thải qua thận là 9 lít/giờ. Nửa đời thải trừ pha cuối trung bình ước tính của các chất chuyển hóa MMAV và DMAV tương ứng là 32 và 70 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Nguy cơ xoắn đỉnh gia tăng khi điều trị arsenic trioxide với các thuốc làm hạ kali máu và/hoặc magnesi máu như thuốc lợi tiểu, amphotericin B.

Cần thận trọng khi điều trị arsenic trioxide với các thuốc cũng có khả năng kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia và nhóm III; thuốc tâm thần; thuốc chống trầm cảm ; một số kháng sinh nhóm macrolid; một số thuốc kháng histamin; một số kháng sinh nhóm quinolon ; và một số thuốc khác có thể làm kéo dài khoảng QT 

Tương kỵ thuốc

Arsenic trioxide chỉ được phép pha trong dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%, không được trộn lẫn với bất kỳ thuốc nào khác.

Chống chỉ định bệnh nhân mẫn cảm với arsenic trioxide.

Liều dùng  Arsenic trioxide

Người lớn

Điều trị giai đoạn cảm ứng:

• Arsenic trioxide truyền tĩnh mạch liều cố định 0,15 mg/kg/ngày, dùng hàng ngày cho đến khi tủy xương có biểu hiện thuyên giảm bệnh (biểu hiện bằng dưới 5% nguyên bào trong tủy xương và không có bằng chứng của tế bào bệnh bạch cầu).
• Nếu không có biểu hiện thuyên giảm sau 50 ngày điều trị, cần ngừng thuốc (ở Mỹ, cho phép dùng tối đa đến 60 ngày điều trị).

Điều trị giai đoạn củng cố:

• Giai đoạn củng cố phải được tiếp tục 3 - 4 tuần ngay sau khi đã hoàn thành giai đoạn điều trị cảm ứng.
• Liều arsenic trioxide trong giai đoạn này là 0,15mg/kg/ngày, dùng 5 ngày liên tiếp trong một tuần, nghỉ 2 ngày, rồi lại tiếp tục như vậy trong 5 tuần (tổng là 25 ngày dùng thuốc).

Trì hoãn liều, hiệu chỉnh liều và bắt đầu lại:

• Trị liệu arsenic trioxide phải tạm ngừng, điều chỉnh hoặc ngừng thuốc trước thời hạn điều trị bất cứ khi nào gặp độc tính ở mức độ 3 trở lên.
• Bệnh nhân chỉ tiếp tục được dùng lại thuốc sau khi đã xử trí được độc tính hoặc các bất thường đã hồi phục trong thời gian ngừng thuốc, trong các trường hợp này điều trị lại chỉ với 50% liều dùng hàng ngày trước đó.
• Nếu độc tính không tái diễn trong 3 ngày dùng lại thuốc ở liều thấp, có thể tăng lại ở mức ban đầu tức là 100% liều. Bệnh nhân có biểu hiện độc tính tái diễn phải ngừng hẳn thuốc.

Trẻ em 

Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của thuốc đối với trẻ em dưới 17 tuổi.

Với trẻ từ 5 - 16 tuổi, cũng đã có dữ liệu lâm sàng tuy nhiên chưa đủ để có được khuyến cáo liều lượng cho lứa tuổi này.

Chưa có dữ liệu lâm sàng cho trẻ dưới 5 tuổi.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy gan và/hoặc suy thận: Vì có rất ít dữ liệu, cần dùng arsenic trioxyd thận trọng trên nhóm bệnh nhân này.

Người cao tuổi: Sử dụng liều tương tự với liều của người lớn.

Cách dùng  Arsenic trioxide

Arsenic trioxide sau khi lấy ra khỏi ống phải được pha ngay trong 100 đến 250 ml dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% và phải được truyền tĩnh mạch trong vòng 1 - 2 giờ.

Không cần đặt catheter để truyền tĩnh mạch trung tâm. Mỗi ống thuốc chỉ dùng một lần, không giữ lại phần thuốc còn thừa trong ống cho lần điều trị tiếp theo. Không được trộn lẫn với thuốc khác.

Rất thường gặp

Tăng đường máu, hạ kali máu, hạ magnesi máu.

Dị cảm, hoa mắt, chóng mặt.

Hội chứng khác biệt APL, khó thở.

Tiêu chảy, nôn, buồn nôn.

Ngứa, ban da.

Sốt, đau, mệt mỏi, phù, đau cơ.

Thường gặp

Nhiễm Herpes zoster.

Sốt giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Tăng natri máu, nhiễm toan ceton,  tăng magnesi máu.

Co giật, nhìn mờ.

Tràn dịch màng tim, ngoại tâm thu thất.

Viêm mạch, tụt huyết áp

Giảm oxy khi thở vào, tràn dịch màng phổi, đau viêm màng phổi, chảy máu phế nang.

Đau bụng, đau khớp, đau xương, đau ngực, ớn lạnh.

Ban đỏ, phù mặt

Ít gặp 

Không tìm thấy thông tin.

Hiếm gặp

Không tìm thấy thông tin.

Không xác định tần suất 

Nhiễm khuẩn, viêm phổi.

Giảm bạch cầu.

Mất nước, giữ dịch

Tình trạng lú lẫn

Suy tim, nhịp nhanh thất

Viêm phổi.

Lưu ý chung

Arsenic trioxide cần được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư bạch cầu cấp.

25% bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (APL) điều trị bằng arsenic trioxide có thể gặp các triệu chứng tương tự như hội chứng acid retinoic - bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào (RA - APL) hoặc hội chứng khác biệt APL. Hội chứng này có thể đe dọa tính mạng. Khi nghi ngờ xảy ra hội chứng này có thể sử dụng ngay steroid liều cao.

Arsenic trioxide có thể gây kéo dài khoảng QT và gây block nhĩ thất hoàn toàn. Kéo dài khoảng QT có thể là nguyên nhân dẫn đến loạn nhịp thất dạng xoắn đỉnh, có nguy cơ đe dọa tính mạng. Điều trị trước đó bằng các anthracycline sẽ làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT. Nguy cơ xoắn đỉnh có liên quan đến mức độ kéo dài khoảng QT, điều trị phối hợp với các thuốc cũng có khả năng kéo dài khoảng QT, tiền sử bệnh nhân đã từng bị xoắn đỉnh, đã có khoảng QT kéo dài từ trước, suy tim sung huyết, sử dụng các

thuốc lợi tiểu thải kali; amphotericin B hoặc các tình trạng khác dẫn đến hạ kali máu hoặc hạ magnesi máu. 

Trước khi bắt đầu sử dụng arsenic trioxide, cần làm điện tâm đồ 12 chuyển đạo và đánh giá creatinin cũng như các chất điện giải trong huyết tương. Giám sát chặt chẽ điện tâm đồ trên các bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT hoặc nguy cơ xoắn đỉnh. Trong quá trình điều trị, cần duy trì nồng độ kali huyết tương trên 4 mEq/lít và nồng độ magnesi trên 1,8 mg/dl. Bệnh nhân có khoảng QTc > 500 mili giây cần được đánh giá lại và tiến hành ngay các biện pháp để điều chỉnh các yếu tố nguy cơ, đồng thời cân nhắc lợi ích/nguy cơ của việc tiếp tục sử dụng arsenic trioxide. Nếu xảy ra trường hợp ngất, nhịp tim nhanh hoặc bất thường, bệnh nhân cần được nhập viện ngay, và cần ngừng arsenic trioxide cho đến khi khoảng QT xuống dưới 460 msec, điện giải được điều chỉnh về bình thường, bệnh nhân hết ngất và loạn nhịp. Trong quá trình điều trị của giai đoạn cảm ứng và củng cố, điện tâm đồ cần được làm 2 lần hàng tuần.

Cần giám sát điện giải đồ, glucose máu, các xét nghiệm huyết học, xét nghiệm đông máu, xét nghiệm đánh giá chức năng gan thận của bệnh nhân đang điều trị ở giai đoạn cảm ứng ít nhất hai lần một tuần.

Số lượng bạch cầu tăng trong giai đoạn điều trị củng cố thường không tăng cao như trong giai đoạn điều trị cảm ứng và thường nhỏ hơn 10 x 103/μl.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có nghiên cứu nào về thuốc được thực hiện trên phụ nữ có thai. Nếu cần dùng thuốc trong thời kỳ mang thai hoặc bệnh nhân có thai trong khi đang dùng thuốc, phải thông báo với bệnh nhân về nguy cơ độc tính của thuốc trên thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Arsenic thải trừ qua sữa. Do nguy cơ gặp các phản ứng có hại nghiêm trọng của thuốc trên trẻ bú mẹ, phải ngừng việc cho con bú trước và trong quá trình điều trị bằng arsenic trioxide.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Arsenic trioxide không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Co giật, yếu cơ, lú lẫn…hoặc nồng độ arsen trong nước tiểu trên 200 nanogam/ml.

Cách xử lý khi quá liều

Cần ngừng ngay arsenic trioxide và tiến hành giải độc bằng các thuốc chelat hóa. Trị liệu chelat hóa kéo dài đến khi nồng độ arsen trong nước tiểu xuống dưới 50 nanogam/ml, hoặc khi cải thiện rõ các triệu chứng của ngộ độc cấp.

Cụ thể, cho penicillamine với liều hàng ngày ≤ 1 g/ngày; thời gian điều trị penicilamin phải dựa vào định lượng arsen trong nước tiểu.

Đối với người bệnh không uống được, dùng dimercaprol với liều 3 mg/kg tiêm bắp, mỗi lần cách nhau 4 giờ, cho tới khi hết dấu hiệu nhiễm độc đe dọa tính mạng. Sau đó có thể cho penicilamin với liều hàng ngày ≤ 1 g/ngày.

Khi có rối loạn đông máu, cho succimer hoặc acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg hoặc 350 mg/m2, cách nhau 8 giờ trong 5 ngày, sau đó cách nhau 12 giờ trong 2 tuần. Đối với người bệnh quá liều cấp và nặng, có thể cần thiết phải làm thẩm tách máu.

Quên liều và xử trí

Gọi cho bác sĩ của bạn để được hướng dẫn nếu bạn bỏ lỡ cuộc hẹn để tiêm.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018