Baclofen

Dược lực học

Baclofen là một thuốc tương tự acid alpha-aminobutyric, có tác dụng giãn cơ vân. Baclofen làm giảm tần số và biên độ của co thắt cơ ở bệnh nhân có tổn thương tủy sống. Thuốc có tác dụng chủ yếu trên tủy sống, ngăn cản giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích và ức chế các phản xạ đơn synap và nhiều synap bằng cách phong bế dẫn truyền kích thích ở synap. Do baclofen chứa cả hai GABA và phenylethylamin nên thuốc hoạt hóa một trong các chất dẫn truyền thần kinh ức chế đó. Dùng liều cao baclofen gây ức chế hệ thần kinh trung ương (buồn ngủ, mất điều hòa, ức chế hô hấp và tim mạch) nên thuốc được coi là có tác dụng ở các vị trí trên tủy sống. Khi tiêm baclofen vào trong màng não tủy, thuốc làm tăng giảm đau và làm giảm co cứng cơ.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn từ đường tiêu hoá nhưng thay đổi nhiều giữa các người bệnh. Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá giảm khi tăng liều. Nồng độ thuốc trong huyết thanh có tác dụng điều trị dao động từ 80 – 395 nanogam/ml. Sau khi uống 40 mg baclofen ở người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh trong máu 500 – 600 nanogam/ml đạt được trong vòng 2 – 3 giờ và nồng độ duy trì trên 200 nanogam/ml trong 8 giờ. Thuốc uống có thể không tác dụng ngay, có thể tác dụng sau vài giờ cho đến vài tuần. Sau khi tiêm trong màng não tủy, nồng độ đồng thời baclofen trong huyết tương thấp (0 – 5 nanogam/ml), thấp gấp 100 lần so với khi uống. Sau khi tiêm, thuốc thường bắt đầu tác dụng trong vòng 0,5 – 1 giờ; tác dụng tối đa chống co cơ khoảng 4 giờ sau liều dùng và có thể kéo dài 4 – 8 giờ. Tuy vậy, thời gian bắt đầu tác dụng, tác dụng tối đa và kéo dài thay đổi theo từng người bệnh, phụ thuộc vào liều và mức độ triệu chứng. Sau khi truyền liên tục trong màng não tủy, tác dụng chống co cơ bắt đầu trong vòng 6 – 8 giờ, tối đa trong vòng 24 – 48 giờ.

Phân bố: Ở động vật, sau khi uống, baclofen phân bố rộng rãi khắp cơ thể, nhưng chỉ một lượng rất nhỏ qua hàng rào máu não.

Dữ liệu hạn chế cho thấy có độ chênh lệch giữa nồng độ thuốc ở vùng thắt lưng và bể não khoảng 4 : 1 dọc theo trục thần kinh trong khi truyền baclofen. Độ chênh lệch này không bị ảnh hưởng do tư thế người bệnh.

Baclofen qua nhau thai. Baclofen vào sữa mẹ sau khi uống, nhưng chưa biết thuốc có vào sữa mẹ không khi truyền vào màng não tủy. Ở nồng độ trong máu 10 – 300 nanogam/ml, 30% baclofen gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa: Chỉ khoảng 15% liều được chuyển hóa ở gan, chủ yếu do khử amin.

Thải trừ: Nửa đời thải trừ: 2,5 – 4 giờ.

Thanh thải baclofen trong dịch não tủy (CSF) sau khi tiêm hoặc truyền liên tục vào trong màng não tủy xấp xỉ CSF quay vòng. Sau khi tiêm vào màng não tủy vùng thắt lưng liều 50 hoặc 100 microgam, nửa đời thải trừ trung bình trong CSF là 1,51 giờ trong 4 giờ đầu sau khi tiêm; thanh thải trung bình thuốc trong CSF là 30 ml/giờ.

Baclofen hầu như đào thải hoàn toàn trong vòng 72 giờ sau khi uống; 70 – 80% thuốc đào thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc dưới dạng chất chuyển hóa. Phần còn lại qua phân.

Baclofen được dùng uống để điều trị chứng co cứng và các di chứng thứ phát của các rối loạn mạn tính nghiêm trọng như bệnh xơ cứng rải rác và các dạng khác của tổn thương tủy sống.

Tiêm truyền trong màng não tủy (intrathecal) để điều trị chứng co cứng nghiêm trọng nguồn gốc tủy sống ở bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp uống, và điều trị chứng co cứng khó trị thứ phát của các rối loạn mạn tính nghiêm trọng như bệnh xơ cứng rải rác và các dạng khác của bệnh cột sống như thiếu máu cục bộ tủy sống, u cột sống, viêm tủy ngang, thoái hoá đốt sống cổ, và bệnh tủy sống thoái hoá.

Được dùng tiêm truyền trong màng não tủy để điều trị chứng co cứng nguồn gốc não, kể cả liệt não và tổn thương não.

Không dùng baclofen đối với bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Sự kiểm soát cơn động kinh và điện não đồ đôi khi xấu đi ở bệnh nhân động kinh dùng thuốc. Cần theo dõi đều đặn tình trạng lâm sàng và điện não đồ của bệnh nhân khi điều trị với baclofen. Sự ức chế hệ thần kinh trung ương (TKTƯ) có thể tăng thêm khi dùng baclofen đồng thời với các thuốc ức chế TKTƯ khác, kể cả rượu. Bệnh nhân loét dạ dày – tá tràng phải dùng baclofen uống một cách thận trọng.

Bệnh nhân có các chứng loạn tâm thần, tâm thần phân liệt hoặc lú lẫn phải được điều trị thận trọng và giám sát cẩn thận vì các bệnh này có thể nặng thêm.

Nếu truyền baclofen trong màng não tủy, phải ngừng việc dùng đồng thời các thuốc chống co thắt uống, kể cả baclofen uống và phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận. Tránh việc giảm liều hoặc ngừng thuốc chống co thắt dùng đồng thời một cách đột ngột.

Bệnh nhân được cấy bơm để thực hiện liệu pháp truyền baclofen trong màng não tủy phải không có nhiễm khuẩn đồng thời. Người sử dụng liệu pháp baclofen truyền trong màng não tủy phải là người có trình độ chuyên môn và quen với kỹ thuật và liệu pháp này phải được thực hiện ở một cơ sở được trang bị đầy đủ để điều trị các biến chứng có thể xảy ra, các thiết bị hồi sức phải có sẵn. Phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận trong giai đoạn đầu sử dụng bơm, chuẩn độ liều, đổ đầy lại bình để có đáp ứng ổn định.

Ngừng đột ngột liệu pháp baclofen uống, bất luận nguyên nhân nào, đã dẫn đến ảo giác và co giật. Sự ngừng đột ngột liệu pháp baclofen truyền trong màng não tủy dẫn đến co giật, sốt cao, thay đổi trạng thái tâm thần, sự co cứng trầm trọng trở lại và sự cứng đơ cơ; trong các trường hợp hiếm, đã tiến triển tới tiêu cơ vân, suy nhiều cơ quan, và tử vong.

Cần quan tâm đặc biệt đến bệnh nhân có nguy cơ rõ về ngừng thuốc (như tổn thương tủy sống ở T6 trở lên, tiền sử triệu chứng cai thuốc đối với baclofen uống hoặc truyền trong màng não tủy). Việc điều trị triệu chứng cai thuốc đối với liệu pháp truyền baclofen trong màng não tủy gồm phục hồi việc truyền baclofen trong màng não tủy. Nếu việc này bị chậm trễ, có thể dùng các thuốc làm tăng tác dụng của GABA (như baclofen uống hoặc benzodiazepin uống hoặc tiêm tĩnh mạch) để dự phòng các di chứng có thể gây tử vong. Nhà sản xuất cho rằng liệu pháp baclofen uống không tin cậy được để ngăn chặn tiến triển của cai thuốc truyền trong màng não tủy.

Thận trọng đối với trẻ em: Chưa xác định sự an toàn của liệu pháp baclofen uống hoặc truyền trong màng não tủy ở trẻ em dưới 12 hoặc 4 tuổi, tương ứng.

Tác dụng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc: Baclofen có thể làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động cần sự tỉnh táo như vận hành máy móc hoặc lái xe.

Thời kỳ mang thai

Không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng về sử dụng baclofen ở phụ nữ mang thai, nên chỉ sử dụng thuốc này khi lợi ích thu được hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.

Thời kỳ cho con bú

Baclofen được phân bố trong sữa người sau khi uống; không biết thuốc có phân bố vào sữa sau khi truyền trong màng não tủy hay không. Phụ nữ dùng baclofen không nên cho con bú.

Thường gặp, ADR > 1/100

TKTW: Ngủ gà, chóng mặt, choáng váng, rối loạn tâm thần, mất ngủ, nói líu nhíu, mất điều hoà, giảm trương lực, mệt mỏi, lú lẫn, nhức đầu.

Thần kinh – cơ: Yếu cơ, đau cơ. Tim mạch: Giảm huyết áp.

Da: Ban.

Tiêu hoá: Buồn nôn, táo bón. Sinh dục – tiết niệu: Đa niệu.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 (giới hạn ở các ADR quan trọng hoặc đe dọa sự sống):

Đau ngực, khó thở, đái khó, đái dầm, đái ra máu, liệt dương, không có khả năng xuất tinh, tiểu tiện đêm, đánh trống ngực, ngất, bí tiểu tiện; phản ứng cai thuốc đã xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột (đặc biệt nghiêm trọng khi tiêm truyền trong màng não tủy).

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Hạ thân nhiệt.

Các ADR khác: Sảng khoái, ảo giác, trầm cảm, ù tai, co giật, dị cảm, miệng khô, thay đổi vị giác, nôn, tiêu chảy, rung giật nhãn cầu, run, rối loạn thị giác, ngứa, tăng ra mồ hôi, ức chế hô hấp hoặc tim mạch, thay đổi glucose huyết, thay đổi các trị số chức năng gan, tăng nghịch lý co cứng.

Liều dùng Baclofen

Uống: Liều ban đầu của baclofen là 15 mg mỗi ngày chia làm 3 lần, tăng dần lên tuỳ theo đáp ứng. Một chế độ được đề xuất là mỗi lần 5 mg, ngày 3 lần trong 3 ngày, tăng lên 10 mg ngày 3 lần trong 3 ngày, sau đó cho như vậy tới khi đạt liều 20 mg ngày 3 lần hoặc tới khi đạt tác dụng điều trị mong muốn. Các liều cao hơn đã được dùng, nói chung không khuyến cáo các liều trên 80 – 100 mg mỗi ngày. Bệnh nhân cao tuổi dùng liều ban đầu thấp hơn, mặc dù liều duy trì cũng giống như liều dùng cho người trẻ tuổi.

Nếu không thấy lợi ích rõ ràng trong vòng 6 tuần đạt liều lượng tối đa, thì dần dần ngừng dùng thuốc

Tiêm truyền liên tục trong màng não tủy (để điều trị co cứng ở bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với baclofen uống): Trước khi bắt đầu chế độ tiêm truyền trong màng não tủy, phải dần dần ngừng mọi liệu pháp chống co thắt để tránh quá liều hoặc tương tác thuốc. Đầu tiên tiêm truyền trong màng não tủy các liều thử nghiệm để xác định xem có lợi ích trước khi cấy một bơm truyền được kiểm soát. Bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ trong các trung tâm có kinh nghiệm trong khi sàng lọc và ngay sau khi cấy bơm truyền thì thiết bị hồi sức phải có sẵn để dùng ngay.

Bắt đầu các liều thử nghiệm ở 25 – 50 microgam cho trong ít nhất 1 phút, và tăng thêm 25 microgam ở các khoảng cách không dưới 24 giờ cho tới khi đạt liều 100 microgam hoặc đạt đáp ứng dương tính trong khoảng 4 – 8 giờ. Bệnh nhân không đáp ứng với liều thử nghiệm 100 microgam được coi là không thích hợp đối với liệu pháp truyền trong màng não tủy.

Đối với bệnh nhân có đáp ứng dương tính kéo dài hơn 8 – 12 giờ, thì dùng liều bằng liều thử nghiệm để tiêm truyền trong 24 giờ; nếu đáp ứng với liều thử nghiệm kéo dài 8 – 12 giờ hoặc ít hơn thì dùng liều gấp đôi liều thử nghiệm. Có thể điều chỉnh liều hàng ngày nếu cần. Liều duy trì là từ khoảng 12 microgam đến 2 mg mỗi ngày ở người có co cứng nguồn gốc tủy sống, với đa số bệnh nhân được duy trì thỏa đáng ở 300 – 800 microgam mỗi ngày. Ở người có co cứng nguồn gốc não, liều duy trì là khoảng từ 22 microgam đến 1,4 mg mỗi ngày, với trung bình 276 microgam mỗi ngày ở 12 tháng và 307 microgam mỗi ngày ở 24 tháng.

Liều lượng ở trẻ em

Baclofen thường được dùng để làm giảm chứng co cứng mạn tính nghiêm trọng kết hợp với nhiều bệnh ở trẻ em. Liều uống ban đầu được khuyến cáo là 300 microgam/kg mỗi ngày chia làm 4 lần, tăng dần ở các khoảng cách 3 ngày tới khi đạt tác dụng điều trị mong muốn; các liều duy trì ở trong khoảng từ 750 microgam/kg đến 2 mg/kg mỗi ngày. Liều duy trì mỗi ngày có thể tính theo tuổi như sau:

Tuổi: 1 – 2 tuổi - Liều dùng: 10 – 20 mg/ngày

Tuổi: 2 – 6 tuổi - Liều dùng: 20 – 30 mg/ngày

Tuổi: 6 – 8 tuổi - Liều dùng: 30 – 40 mg/ngày

Tuổi: > 8 tuổi - Liều dùng: Tối đa 60 mg/ngày 
Trẻ em từ 10 tuổi trở lên có thể được cho liều thường dùng của người lớn.

Baclofen cũng được dùng tiêm truyền liên tục trong màng não tủy để điều trị chứng co cứng mạn tính nghiêm trọng nguồn gốc não ở trẻ em không dung nạp hoặc không đáp ứng với baclofen dùng uống. Một liều thử nghiệm ban đầu 25 microgam được khuyến cáo ở trẻ em 4 – 18 tuổi. Các liều duy trì ở trong khoảng từ 24 microgam đến 1,2 mg mỗi ngày (liều trung bình mỗi ngày 274 microgam) ở trẻ em dưới 12 tuổi; trẻ em lớn hơn có thể được cho liều duy trì thường dùng ở người lớn đối với chứng co cứng nguồn gốc não. Việc dùng baclofen tiêm truyền trong màng não tủy không được khuyến cáo ở trẻ em dưới 18 tuổi có chứng co cứng nguồn gốc tủy sống.

Liều lượng ở người suy thận: Vì phần lớn baclofen được bài tiết chủ yếu trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi, có thể cần phải giảm liều thuốc uống hoặc tiêm truyền trong màng não tủy ở bệnh nhân suy thận.

Cách dùng

Baclofen được dùng uống chia nhiều lần (3 lần/ngày) trong hoặc sau bữa ăn, hoặc tiêm truyền trong màng não tủy. Tránh ngừng thuốc đột ngột do nguy cơ gây triệu chứng cai thuốc.

Triệu chứng:

Uống: Mất phản xạ, nôn, giảm trương lực cơ, tiết nước bọt nhiều, ngủ gà, rối loạn điều tiết thị giác, hôn mê, ức chế hô hấp, cơn động kinh. Tiêm truyền trong màng não tủy: Hôn mê (do quá liều nặng), thường phục hồi sau khi ngừng tiêm truyền. Các biểu hiện ít nghiêm trọng hơn: Ngủ gà, choáng váng, chóng mặt, ức chế hô hấp, cơn động kinh, mất ý thức tiến triển tới hôn mê.

Xử trí: 

Trong điều trị quá liều baclofen uống, loại bỏ ngay thuốc khỏi đường tiêu hoá bằng cách gây nôn hay rửa dạ dày và duy trì sự trao đổi hô hấp đầy đủ.

Trong điều trị quá liều baclofen tiêm truyền trong màng não tủy, phải loại bỏ ngay thuốc còn lại trong bơm. Đặt ống nội khí quản cho bệnh nhân bị ức chế hô hấp. Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm tổng liều 2 mg physostigmin salicylat, với tốc độ không quá 1 mg/phút. Trong quá liều lớn, bệnh nhân cần sự hỗ trợ hô hấp.

Đối với trẻ em, một liều physostigmin salicylat 0,02 mg/kg có thể tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch; tốc độ tiêm không vượt quá 0,5 mg/phút. Có thể cho liều lặp lại 0,02 mg/kg, nếu cần, cách nhau 5 – 10 phút cho tới tổng liều 2 mg.

Nếu không có chống chỉ định chọc ống sống, có thể cân nhắc rút 30 – 40 ml dịch não tủy để làm giảm nồng độ baclofen trong dịch não tủy.

Rượu và các thuốc ức chế hệ TKTW có thể làm tăng các tác dụng trên TKTW của baclofen nên phải tránh dùng. Triệu chứng tăng vận động tăng nặng thêm ở người bệnh dùng lithi. Có thể có tăng sự yếu cơ nếu dùng baclofen cho người bệnh đang dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng và có thể có tăng tác dụng hạ huyết áp nếu dùng baclofen cho người bệnh đang dùng thuốc chống tăng huyết áp. Ibuprofen và các thuốc khác gây suy thận có thể làm giảm sự bài tiết baclofen dẫn đến độc tính.

Viên nén baclofen được bảo quản trong lọ đóng kín ở nhiệt độ 15 – 30 °C.

Dung dịch đậm đặc để pha loãng và tiêm truyền trong màng não tủy được bảo quản ở nhiệt độ không quá 30 ^oC và không được để đóng băng. Chỉ pha loãng dung dịch đậm đặc này với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% không có chất bảo quản.