Furosemid

Dược lực học

Foscarnet natri (trinatri phosphonoformat) là chất tương tự pyrophosphat vô cơ có tác dụng ức chế tất cả các virus herpes và HIV được biết ở người. Thuốc cũng có tác dụng chống các chủng virus Herpes simplex (HSV) typ 1 và 2 kháng aciclovir, virus Varicella zoster (VZV), virus Epstein - Barr (EBV) và cytomegalovirus (CMV). Ngoài ra, thuốc cũng có tác dụng chống HIV và virus viêm gan B. Ðiều trị viêm võng mạc do CMV cải thiện lâm sàng ở 90% người bệnh. Tuy vậy không đạt được tác dụng duy trì, vì thuốc chỉ có tác dụng kìm virus do đó sẽ tái nhiễm virus khi ngừng điều trị, nếu người bệnh suy giảm miễn dịch.

In vitro, nồng độ ức chế đối với CMV thường là 100 đến 300 micromol/lít và nồng độ ức chế sao chép các virus herpes khác bao gồm phần lớn các chủng CMV kháng ganciclovir và chủng HSV và VZV kháng aciclovir là 80 - 200 micromol/lít. Nồng độ 500 - 1000 micromol/lít ức chế thuận nghịch sự tăng sinh và tổng hợp DNA của các tế bào không nhiễm.

Foscarnet kháng virus thông qua ức chế thuận nghịch polymerase của virus. Các dữ liệu dược lực học chứng tỏ sao chép của HIV và virus herpes bị ức chế ở nồng độ điều trị đạt được của foscarnet; tuy nhiên, nồng độ foscarnet cần cho ức chế như vậy biến thiên rộng.

Các dữ liệu dược động học cho thấy foscarnet đào thải qua thận, chuyển hóa rất ít, và phân bố rộng rãi từ tuần hoàn vào các mô. Tuy nhiên, dược động học của thuốc biến thiên rất nhiều từ người bệnh này đến người bệnh khác và từ lần điều trị này đến lần điều trị khác trên cùng một người bệnh. Rất nhiều nồng độ khác nhau đã được ghi nhận, đặc biệt đối với nồng độ thuốc trong huyết tương. Dược động học của thuốc trong tế bào chưa xác định được rõ, do đó, khó có thể đưa ra một phác đồ liều lượng tối ưu chuẩn dựa trên số liệu trung bình của dược lực học và dược động học. Tuy vậy, liều lượng thường dùng để điều trị có tác dụng mà không gây độc quá nhiều ở mức còn có thể chấp nhận được, đã được xác định ở các thử nghiệm lâm sàng về foscarnet trên người bệnh AIDS khi bị viêm võng mạc do CMV.

Foscarnet ức chế tổng hợp acid nucleic virus bằng cách tương tác trực tiếp với DNA - polymerase của virus herpes hoặc transcriptase ngược của HIV. Thuốc được hấp thu vào tế bào chậm và chuyển hóa không đáng kể trong tế bào. Foscarnet chẹn thuận nghịch và không cạnh tranh vị trí liên kết pyrophosphat của polymerase virus và ức chế pyrophosphat tách ra khỏi deoxynucleotid triphosphat. Foscarnet có tác dụng ức chế DNA polymerase của virus herpes mạnh hơn 100 lần so với DNA polymerase của tế bào.

Virus herpes kháng foscarnet có thể do đột biến điểm trong DNA polymerase của virus. Ý nghĩa lâm sàng của điều này là nhiễm virus kháng thuốc, như vậy đòi hỏi nồng độ foscarnet trong mô phải tăng gấp 3 - 5 lần để đạt được ức chế sao chép virus.

Người bệnh nhiễm HIV đôi khi bị tổn thương lâm sàng do virus Herpes simplex (HSV) typ 2 thường đã kháng foscarnet. Ở những người này, tổn thương thường không đáp ứng với liệu pháp foscarnet, hoặc có thể phát triển ngay cả trong khi điều trị ức chế hàng ngày bằng foscarnet. Tuy vậy, phần lớn các virus kháng foscarnet đó thường vẫn còn nhạy cảm với aciclovir. Ðiều trị phối hợp với foscarnet lúc đó dễ làm liền tổn thương. Cũng có thể hay xảy ra kháng foscarnet rõ trên lâm sàng ở người suy giảm miễn dịch đã điều trị trước đây với foscarnet. Khi đó, thêm hoặc thay thế aciclovir vào liệu pháp foscarnet là một chiến lược có ích đối với người nghi ngờ có kháng foscarnet, trong khi chờ kết quả thử nghiệm độ nhạy cảm in vitro.

Foscarnet là thuốc kìm virus mạnh chống các virus giống herpes và được dùng rộng rãi trong điều trị nhiễm CMV ở người suy giảm miễn dịch. Nồng độ foscarnet trong dịch não tủy và trong huyết tương sau lần truyền dịch đơn độc 90 mg foscarnet/kg và ở trạng thái ổn định có tương quan với sự toàn vẹn của hàng rào máu - não. Sau lần truyền dịch đơn độc foscarnet, mức độ thuốc trong huyết tương nằm trong khoảng 297 - 1775 microgam/ml (990 - 5920 micromol/lít) với giá trị trung bình là 766 ± 400 microgam/ml. Mức độ tương ứng trong dịch não tủy trung bình là 57 - 225 microgam/ml (190 - 750 micromol/lít) với giá trị trung bình là 131 ± 52 microgam/ml. Như vậy hệ số thâm nhập là 0,05 - 0,72 (giá trị trung bình 0,23 ± 0,16). ở trạng thái ổn định, nồng độ trung bình foscarnet trong huyết tương với liều kể trên có thể dự kiến đạt 464 ± 219 microgam/ml (1553 micromol/lít) và nồng độ trong dịch não tủy có thể dự kiến đạt 308 ± 155 microgam/ml (1023 micromol/lít). Hệ số thâm nhập là 0,66 ± 0,11. Tuy hệ số thâm nhập biến đổi rất nhiều sau lần dùng thuốc đơn độc và ở trạng thái ổn định, nồng độ foscarnet trong dịch não tủy rõ ràng đủ để ức chế hoàn toàn sự sao chép của CMV. Do đó, foscarnet là một thuốc hợp lý được chọn để điều trị viêm não do CMV, vì thuốc thâm nhập được hàng rào máu - não để đạt nồng độ kìm virus trong dịch não tủy.

Khi uống, khả dụng sinh học của foscarnet thấp, do đó chỉ nên tiêm. Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch 60 mg/kg cách 8 giờ/lần, nồng độ đỉnh và đáy trong huyết tương tương ứng với khoảng 450 - 575 micromol/lít và 80 - 150 micromol/lít. Trên 80% foscarnet bài tiết không đổi trong nước tiểu qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Ðộ thanh thải huyết tương giảm tỷ lệ với độ thanh thải creatinin và cần điều chỉnh liều khi chức năng thận giảm. Ðào thải trong huyết tương phức tạp, nửa đời ban đầu theo 2 pha tổng cộng 4 - 8 giờ và nửa đời đào thải cuối kéo dài trung bình từ 3 đến 4 ngày. Lưu giữ trong xương kèm theo giải phóng dần dần chiếm khoảng 10 - 20% liều đã cho. Ðộ thanh thải là 2,0 0,6 ml/phút/kg và độ thanh thải giảm rõ khi chức năng thận bị rối loạn, đặc biệt khi tăng urê máu. Do đó, phải điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin. Thể tích phân bố là 0,43 ± 0,13 lít/kg và nửa đời đào thải ước tính 3,3 ± 1,5 giờ. Trong trường hợp bệnh thận và tăng urê máu nửa đời đào thải chậm hơn nhiều, đã có báo cáo nửa đời đào thải chậm đến mức từ 18 - 196 giờ. Ước tính nồng độ điều trị hiệu quả trong khoảng từ 100 đến 500 micromol/lít.

Hiện nay nhiều nước đã chấp nhận foscarnet tiêm tĩnh mạch để điều trị viêm võng mạc CMV và nhiễm HSV kháng aciclovir. Thuốc cũng có hiệu quả trong điều trị các loại nhiễm CMV khác.

Cả ganciclovir và foscarnet đều có hiệu quả điều trị hàng đầu đối với nhiễm CMV đường tiêu hóa. Liệu pháp duy trì không ngăn được bệnh tiến triển.

Chỉ định chủ yếu của các thuốc kháng virus dùng trong nhãn khoa là viêm giác mạc virus, zona mắt và viêm võng mạc. Viêm kết mạc virus do adenovirus thường có tiến triển tự hạn chế và chỉ điều trị để làm giảm kích ứng.

Viêm giác mạc virus là một viêm nhiễm của giác mạc có thể liên quan đến biểu mô hoặc mô đệm, phổ biến nhất do virus Herpes simplex typ 1 và Varicella zoster. Nguyên nhân ít phổ biến hơn là do virus Epstein - Barr và CMV.

Khi điều trị tại chỗ viêm giác mạc virus, giữa tác dụng điều trị tại chỗ kháng virus với tác dụng độc trên giác mạc có giới hạn rất hẹp, do đó người bệnh phải được theo dõi rất sát.

Zona mắt là sự tái hoạt tiềm tàng của nhiễm Varicella zoster ở chỗ phân chia đầu tiên của dây thần kinh sọ não tam thoa. Aciclovir toàn thân có hiệu quả làm giảm mức độ nặng và biến chứng zona mắt.

Viêm võng mạc virus có thể do virus Herpes simplex, CMV, adenovirus và virus Varicella zoster. Thường phải điều trị bằng tiêm thuốc kháng virus dài hạn. Ðã đình chỉ thử nghiệm điều trị viêm võng mạc bằng foscarnet - ganciclovir ở đa trung tâm sau khi phân tích sơ bộ phát hiện thấy người bệnh điều trị bằng ganciclovir có tỷ lệ tử vong cao hơn rõ rệt so với người bệnh dùng foscarnet.

Quá mẫn với foscarnet.

Ðể tránh kích ứng tĩnh mạch, phải truyền thận trọng dung dịch chứa foscarnet vào các tĩnh mạch có lưu lượng máu thoả đáng để pha loãng và phân bố thuốc nhanh.

Foscarnet không chữa khỏi viêm võng mạc do CMV. Phải khuyên người bệnh đi khám mắt đều đặn.

Foscarnet không chữa khỏi nhiễm HSV. Tuy có thể lành hoàn toàn, nhưng tái phát xảy ra ở phần lớn người bệnh. Ðiều trị foscarnet lặp lại nhiều lần dẫn đến phát triển kháng thuốc và đáp ứng kém hơn.

Ðộc tính chính của foscarnet là rối loạn chức năng thận, rối loạn điện giải và co giật. Phải giám sát chặt người bệnh. Có thể phải thay đổi liều hoặc ngừng thuốc.

Phải giám sát ion calci, calci toàn phần, magnesi, phosphat và kali huyết 2 - 3 lần mỗi tuần trong thời gian điều trị khởi đầu và ít nhất mỗi tuần một lần trong thời gian điều trị duy trì. Nồng độ urê huyết và creatinin huyết thanh phải được theo dõi 2 - 3 lần mỗi tuần trong thời gian điều trị khởi đầu và ít nhất mỗi tuần một lần trong thời gian điều trị duy trì.

Bảo đảm tiếp nước đầy đủ (cần truyền với 2,5 lít dịch trong 24 giờ); tránh truyền nhanh.

Không dùng foscarnet cho người mang thai.

Vì thiếu số liệu chứng tỏ tính an toàn, không nên cho con bú trong khi điều trị với foscarnet. Nếu mẹ có HIV dương tính, cũng phải tránh cho con bú để phòng nhiễm HIV cho trẻ.

Ðã có báo cáo giảm chức năng thận với creatinin huyết thanh tăng trên 50% hoặc hơn so với mức cơ bản, với tỷ lệ ít nhất là 20% tổng số người bệnh điều trị. Rối loạn chức năng thận này hồi phục được. Giảm kali huyết cũng xảy ra khoảng 20% ở tất cả những người bệnh điều trị và giảm hemoglobin huyết cũng là một phản ứng không mong muốn phổ biến, có thể xảy ra ở 25 - 30% tổng số người bệnh điều trị.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ðau đầu, mệt mỏi.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Thiếu máu, giảm hemoglobin máu.

Tiêu hóa: Ðau bụng, ỉa chảy, buồn nôn, nôn.

Da: Phát ban, loét sinh dục.

Chuyển hóa: Tăng phosphat huyết, giảm phosphat huyết, giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, giảm natri huyết, dị cảm, co giật và dấu hiệu Trousseau dương tính.

Thận: Mức lọc cầu thận giảm.

Triệu chứng khác: Sốt, ho, viêm tắc tĩnh mạch (đặc biệt nếu thuốc tiêm dưới dạng nồng độ đặc).

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Thần kinh: Giảm cảm giác.

Máu: Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.

Gan: Tăng transaminase huyết thanh.

Ðã có báo cáo một số ít trường hợp phù mạch và điếc. Nguyên nhân co giật chưa rõ, nhưng có thể liên quan đến tác dụng giảm kali huyết đã biết của foscarnet.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Foscarnet nhìn chung có độc tính cao. Do đó, chỉ nên dùng thuốc khi khả năng lợi ích có thể mang lại cao hơn nguy cơ có thể xảy ra.

Có thể xảy ra rối loạn chức năng thận ở một mức độ nào đó ở phần lớn người bệnh dùng thuốc và có thể biểu hiện rõ rệt trong lâm sàng trong tuần thứ hai hoặc thứ ba của liệu pháp khởi động với liều foscarnet 180 mg/kg/ngày; tuy vậy, có thể xảy ra rối loạn chức năng thận ở bất cứ thời điểm nào trong liệu pháp này. Phải dùng thận trọng foscarnet ở người có bệnh sử rối loạn chức năng thận. Cần thường xuyên đánh giá nguy cơ và thường xuyên giám sát creatinin huyết thanh kèm điều chỉnh liều theo giảm chức năng thận cơ sở và theo các biến đổi chức năng thận trong khi điều trị. Có thể giảm nguy cơ rối loạn chức năng thận do foscarnet, tuy không được chứng minh một cách khẳng định, bằng tiếp nước đầy đủ (thí dụ tiêm truyền mỗi ngày 1 - 2,5 lít dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%) trước và trong khi cho thuốc.

Phải giám sát người bệnh cẩn thận và thường xuyên về thay đổi điện giải huyết thanh và các hậu quả có thể xảy ra. Nếu người bệnh có các yếu tố dễ gây co giật, phải giám sát nồng độ điện giải calci và magnesi đặc biệt cẩn thận khi điều trị foscarnet.

Thiếu máu biểu lộ bằng giảm nồng độ hemoglobin và hematocrit thường xử trí bằng truyền máu và hiếm bị nặng; dưới 1% người bệnh cần phải ngừng thuốc.

Ðôi khi buồn nôn dai dẳng đòi hỏi phải ngừng thuốc.

Chú ý vệ sinh thân thể tại chỗ và tiếp nước thoả đáng có thể giảm thiểu nguy cơ kích ứng và tổn thương bộ phận sinh dục do thuốc.

Ðề phòng kích ứng tại chỗ tiêm, phải pha loãng foscarnet với 1 dung dịch tiêm truyền thích hợp tới nồng độ cuối cùng là 12 mg/ml.

Cách dùng:

Tiêm truyền tĩnh mạch chậm foscarnet bằng một máy truyền có kiểm soát (thí dụ máy bơm truyền). Không được truyền tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm tĩnh mạch trực tiếp vì có thể dẫn đến những nồng độ foscarnet có khả năng gây độc. Không cần pha loãng dung dịch tiêm có trên thị trường (24 mg/ml) khi tiêm vào tĩnh mạch trung tâm nhưng khi tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi, phải pha loãng dung dịch tiêm thành dung dịch 12 mg/ml với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% trước khi tiêm để tránh kích ứng tại chỗ. Ðể giảm thiểu nguy cơ quá liều, bất cứ lượng thuốc nào thừa so với liều đã tính cho người bệnh phải loại bỏ trước khi tiêm. Người bệnh phải được tiếp nước đầy đủ (thí dụ 1 - 2,5 lít dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5% mỗi ngày) trước và trong khi dùng foscarnet để giảm thiểu nguy cơ độc cho thận. Cũng có thể tiếp nước bằng đường uống ở một số người bệnh.

Liều lượng:

Foscarnet hòa tan kém trong dung dịch nước và cần phải hoà tan với thể tích lớn để tiêm. Ở người bệnh AIDS mắc viêm võng mạc CMV, foscarnet với liều 60 mg/kg truyền trong ít nhất 1 giờ, cách 8 giờ một lần trong 14 đến 21 ngày, tiếp theo điều trị duy trì kéo dài với liều 90 - 120 mg/kg/ngày trong 1 liều làm ổn định lâm sàng được khoảng 90% người bệnh.

Một thử nghiệm so sánh foscarnet với ganciclovir thấy kết quả kiểm soát được võng mạc CMV là tương tự ở người bệnh AIDS nhưng toàn bộ thời gian sống thêm được cải thiện là ở nhóm foscarnet (nghiên cứu biến chứng mắt của nhóm nghiên cứu bệnh AIDS năm 1992). Thời gian sống được cải thiện với foscarnet có thể liên quan đến tác dụng kháng HIV nội tại của foscarnet hoặc do người bệnh trong nhóm điều trị foscarnet thường dùng zidovudin. ở nhóm foscarnet đã có rối loạn chức năng thận khi đưa vào thử nghiệm thì tỷ lệ tử vong cao và số người bệnh phải ngừng foscarnet thường gấp trên 3 lần so với ganciclovir vì tác dụng phụ.

Foscarnet tỏ ra có hiệu quả trong điều trị nhiễm virus kháng ganciclovir. Ðã dùng phối hợp foscarnet với ganciclovir trong viêm võng mạc kháng thuốc. Foscarnet có thể có hiệu quả với các hội chứng nhiễm CMV khác ở người bệnh AIDS hoặc ghép cơ quan, nhưng không hiệu quả khi dùng đơn độc trong điều trị viêm phổi CMV ở người bệnh ghép tủy. Ðang nghiên cứu foscarnet uống để phòng CMV.

Trong nhiễm HSV niêm mạc - da kháng aciclovir, foscarnet liều thấp (40 mg/kg cách 8 giờ một lần trong 7 ngày hoặc lâu hơn) làm ngừng bong da do virus và lành hoàn toàn ở 3/4 số người bệnh. Foscarnet cũng tỏ ra hiệu quả trong nhiễm VZV kháng aciclovir.

Ðã phân lập được trong lâm sàng những chủng virus herpes kháng thuốc xuất hiện trong khi điều trị và có thể cho đáp ứng lâm sàng kém đối với điều trị bằng foscarnet.

Liều dùng khi có rối loạn chức năng thận:

Ở người bệnh có rối loạn chức năng thận, phải thay đổi liều foscarnet tùy theo mức độ rối loạn chức năng thận. Liều lượng phải dựa vào độ thanh thải creatinin đo hoặc ước lượng trên người bệnh. Ngoài ra, có thể cần phải điều chỉnh liều lượng foscarnet ở người lúc đầu có chức năng thận bình thường, phần lớn người bệnh có chức năng thận giảm trong quá trình điều trị.

Nhà sản xuất khuyến cáo không dùng foscarnet cho người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút hoặc nồng độ cơ sở creatinin huyết thanh vượt 2,8 mg/dl.

Dùng đồng thời foscarnet với các thuốc khác cũng độc với thận, như aminoglycosid hoặc amphotericin B, có thể tăng nguy cơ độc tính cho thận.

Dùng đồng thời foscarnet với pentamidin tiêm tĩnh mạch có thể gây giảm mạnh calci huyết, giảm magnesi huyết và độc cho thận nhưng có thể phục hồi.

Dùng đồng thời foscarnet với zidovudin có thể gây tác dụng hiệp đồng, tăng nguy cơ thiếu máu nhưng không có chứng cứ tăng ức chế tủy xương.

Phải thận trọng khi dùng đồng thời foscarnet với các thuốc khác được biết có ảnh hưởng đến nồng độ calci huyết thanh.

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15 - 30^oC, trừ khi nhà sản xuất có ý kiến khác. Không được để đông lạnh.

Foscarnet chưa pha loãng ổn định được trong 24 tháng ở 25^oC.

Vì foscarnet không chứa chất bảo quản, nên phải bỏ foscarnet pha loãng sau 24 giờ.

Chế phẩm đã để đông lạnh phải bỏ đi.

Ðã quan sát được một số người bệnh dùng foscarnet quá liều. Tất cả đều có các triệu chứng ngoại ý và đều hồi phục hoàn toàn trừ một người chết sau khi điều trị tổng liều hàng ngày 12,5 g trong 3 ngày (đáng lẽ liều dự kiến là 10,9 g). Chín người bệnh kia đã dùng liều trung bình gấp 4 lần liều khuyến cáo. Mô hình triệu chứng phụ do quá liều phù hợp với các triệu chứng đã thấy trước trong liệu pháp foscarnet.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Thẩm tách máu và tiếp nước có thể làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, nhưng hiệu quả của các can thiệp này chưa được đánh giá. Người bệnh phải được theo dõi về các triệu chứng và dấu hiệu rối loạn chức năng thận và rối loạn điện giải. Nếu cần, phải điều trị nội khoa.

Nguồn: Dược Thư 2012