Nitroglycerin

Dược lực học

Glyceryl trinitrat (nitroglycerin) là một nitrat hữu cơ, khi vào trong cơ thể được chuyển hóa thành gốc oxyd nitric (NO) nhờ glutathion-S-reductase và cystein; NO kết hợp với nhóm thiol thành nitrosothiol (R-SNO), chất này hoạt hóa guanylat cyclase để chuyển guanosin triphosphat (GTP) thành guanosin 3’5’ monophosphat vòng (GMPc). GMPc làm cho myosin trong các sợi cơ thành mạch không được hoạt hóa, không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn mạch.

Thuốc tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, với liều cao làm giãn các động mạch và tiểu động mạch. Giãn hệ tĩnh mạch làm cho ứ đọng máu ở ngoại vi và trong các phủ tạng, giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh), hậu quả là giảm áp lực trong các buồng tim. 

Giãn nhẹ các tiểu động mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi và áp lực thất trái trong thời gian tâm thu, hậu quả là làm giảm nhu cầu oxygen trong cơ tim (giảm hậu gánh). Liều cao làm giảm huyết áp nhất là huyết áp tâm thu, tuy không nhiều nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch hơi nhanh và tăng sức co bóp cơ tim. Các nitrat còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.

Trong suy vành, giảm tiền gánh, giảm hậu gánh sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ oxygen của cơ tim, cung và cầu về oxygen của cơ tim được cân bằng sẽ nhanh chóng cắt cơn đau thắt ngực. Thuốc cũng làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch, dùng lâu dài còn có tác dụng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.

Trong suy tim, các nitrat do làm giảm lượng máu về tim đã cải thiện tiền gánh, làm giảm áp lực thất phải và áp lực tuần hoàn phổi, như vậy làm giảm các dấu hiệu ứ máu; với liều thích hợp, thuốc lại làm giảm hậu gánh, tạo điều kiện cho tim tống máu tốt hơn, tăng thể tích tâm thu và cung lượng tim.
Dùng các nitrat lâu dài, dễ xảy ra hiện tượng giảm dung nạp làm mất dần tác dụng của thuốc. Người ta giải thích có thể do thiếu dự trữ -SH, do thiếu glutathion-S-reductase cần thiết để chuyển hóa các nitrat, do tăng thể tích nội mạch, do hoạt hóa các cơ chế làm co mạch đáp ứng với hiệu ứng giãn mạch của thuốc... Vì vậy trong ngày nên có một khoảng thời gian (ít nhất khoảng 8 giờ) không dùng thuốc.

Dược động học

Nitroglycerin ít có hiệu lực khi uống do bị thủy phân ở dạ dày và bị thoái giáng mạnh khi qua gan. Cho ngậm dưới lưỡi, thuốc được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn, các chuyển hóa của thuốc trong huyết tương và trong hồng cầu không nhiều nên cho phép thuốc vào được trong các tế bào cơ trơn thành mạch và làm giãn mạch; thuốc bắt đầu có trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2 phút, thời gian bán hủy huyết tương là 3 - 4 phút. Như vậy tác dụng của glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5 - 2 phút, kéo dài 30 phút.

Dạng phun (spray): Mỗi lần phun, đưa được 0,15 - 0,4 mg nitroglycerin vào niêm mạc miệng. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được dưới 5 phút và giảm 50% trong 3 - 4 phút. 

Dạng thuốc uống giải phóng kéo dài: Ở dạng này lượng thuốc nhiều hơn để bão hòa chuyển hóa ở gan, bảo đảm nồng độ có hiệu lực trong huyết tương. Thuốc có tác dụng sau 20 - 45 phút, kéo dài 7 giờ.

Dạng tiêm: Thuốc có tác dụng ngay sau khi tiêm tĩnh mạch kéo dài 10 - 30 phút.

Dạng miếng thuốc dính vào da, thường dán vào vùng ngực trái, mỗi miếng dán chứa 5 - 10 mg nitroglycerin. Thuốc ngấm qua da, giải phóng thuốc đều đặn trong 24 giờ, có tác dụng sau 30 - 60 phút, nồng độ trong huyết tương ổn định sau 24 giờ, giảm nhanh sau khi ngừng dán.

Dạng thuốc mỡ: Thuốc thấm qua da, có tác dụng sau 15 - 60 phút. 

Glycerin trinitrat phân bố rộng trong cơ thể, ở người lớn nam giới, thể tích phân bố biểu kiến là 200 lít. Trên chuột, thuốc phân bố nhiều ở gan, thận, tiếp theo là tim, phổi, lách, thận. Hiện chưa có thông tin thuốc phân bố trong sữa. Ở nồng độ 50 - 500 nanogam/ml thuốc gắn 60% với protein huyết tương. Tốc độ thải trừ của thuốc là 1 lít/kg/phút, chủ yếu qua đường nước tiểu.

Điều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác). 

Nitroglycerin còn được dùng trong nhồi máu cơ tim cấp. Chỉ định này gần đây lại được cân nhắc vì một số nghiên cứu GISSI-3, ISIS-4 (1993) đa trung tâm, trên một số lớn bệnh nhân chưa chứng minh được lợi ích của các nitrat trên tỉ lệ tử vong.

Tăng huyết áp kịch phát trong phẫu thuật (đặc biệt trong phẫu thuật tim mạch) dùng dạng truyền tĩnh mạch.

Huyết áp thấp, trụy tim mạch. 

Thiếu máu nặng. 

Tăng áp lực nội sọ do chấn thương đầu hoặc xuất huyết não.

Nhồi máu cơ tim thất phải.

Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Viêm màng ngoài tim co thắt.

Dị ứng với các nitrat hữu cơ.

Glôcôm góc đóng.

Dùng kèm với các thuốc ức chế phosphodiesterase-5 (PDE-5) như: sildenafil, tadalafil, vardenafil.

Khi dùng thuốc, phải tăng liều từ từ để tránh nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số bệnh nhân; nên ngồi hoặc nằm sau khi dùng thuốc.

Khi dùng liều cao, không nên giảm thuốc đột ngột. 

Thận trọng khi dùng cho người bệnh suy gan, suy thận nặng, suy tuyến giáp, suy dinh dưỡng. Phải bỏ miếng thuốc dán đi trước khi đánh sốc điện tim hoặc chụp MRI.

Thời kỳ mang thai

Kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng glyceryl trinitrat trong điều trị những người mang thai còn hạn chế, nhất là vào 3 tháng đầu của thời kỳ thai nghén.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc được tiết vào sữa mẹ nên thận trọng dùng thuốc khi cho con bú.

Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt; giãn các mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp; giãn các mạch trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đầu. 

Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng thuốc cho những người bệnh có huyết áp đã thấp, người cao tuổi.

Có thể có nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hóa. 

Với liều cao hơn liều điều trị, có thể gây methemoglobin máu do thuốc oxy hóa Fe²⁺ của huyết cầu tố thành Fe³⁺ làm cho huyết cầu tố không vận chuyển được oxy. 

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Đau đầu (50%), chóng mặt. 

Tuần hoàn: Tim đập nhanh, hạ huyết áp.

Mặt: Đỏ ửng.

Da: Viêm da dị ứng.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn.

Da: Dị ứng, mẩn ngứa.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Ngất.

Tuần hoàn: Tím tái, methemoglobin huyết.

Vị giác: Mất vị giác.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Hạ huyết áp, ngất được xử lý bằng cách để bệnh nhân nằm nghiêng, đầu thấp. Thuốc tăng huyết áp có thể dùng trong hạ huyết áp nặng.

Trường hợp ngộ độc có thể dùng oxy và hỗ trợ hô hấp đồng thời truyền điện giải để tăng thể tích tuần hoàn. Nếu bị methemoglobin, truyền tĩnh mạch methylthionin clorid.

Điều trị cắt cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi một viên nitroglycerin 0,5 mg (thường từ 0,3 - 0,6 mg), cứ sau 5 phút lại ngậm 1 viên cho đến hết cơn đau, tối đa không quá 3 lần trong 15 phút, nếu không đỡ phải đi khám. Có thể dùng dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1 - 2 lần vào dưới lưỡi ngậm miệng, không hít. Nếu quá 20 phút không cắt được cơn đau thì phải xem lại chẩn đoán (trong nhồi máu cơ tim, cơn đau kéo dài quá 20 phút, không cắt được với nitroglycerin). Trong ngày có thể dùng lại nhiều lần nếu cơn đau lại tái diễn và người bệnh không bị đau đầu, hạ huyết áp.

Phòng cơn đau thắt ngực: Dùng dạng thuốc giải phóng chậm 2,5 - 6,5 mg, 2 viên/ngày. Có thể dùng miếng thuốc dán ở da ngực trái 5 - 10 mg hoặc bôi thuốc mỡ 2% ở da vùng ngực, đùi hoặc lưng, liều dùng do thầy thuốc chỉ định. 

Điều trị suy tim sung huyết phối hợp với các thuốc khác: Trong phù phổi cấp tính nên dùng viên ngậm dưới lưỡi hoặc thuốc xịt để có tác dụng nhanh; trong suy tim mạn tính nên dùng dạng thuốc giải phóng chậm 2,5 - 6,5 mg, 2 viên/ngày.

Điều trị nhồi máu cơ tim cấp: Dùng nitroglycerin là một trong số biện pháp điều trị cơ bản ban đầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có đau thắt ngực kéo dài hoặc tăng huyết áp hoặc phù phổi cấp, nitroglycerin truyền tĩnh mạch được sử dụng trong vòng 24 - 48 giờ đầu với liều bắt đầu từ 12,5 - 25 microgam/phút, duy trì 10 - 20 microgam/phút (không được để huyết áp tâm thu < 90 mmHg và tần số tim > 110 lần/phút. 

Người bệnh có suy thất trái (dùng nitrat phối hợp với thuốc ức chế enzym chuyển đổi nếu bệnh nhân dung nạp tốt) hoặc tăng huyết áp nặng. 

Cần dùng liệu pháp liều thấp ban đầu để tránh làm giảm huyết áp quá mức (huyết áp tâm thu < 90 mmHg): Glyceryl trinitrat 5 microgam/phút được tăng lên từ 5 đến 20 microgam/phút cách 5 - 10 phút/1 lần, tối đa 200 microgam/phút (dùng bộ dây truyền thông thường tiêm tĩnh mạch PVC cùng với chai bằng thủy tinh) cho tới khi huyết áp trung bình giảm 10% ở người huyết áp bình thường và giảm khoảng 30% ở người tăng huyết áp; tiêm truyền duy trì trong 24 giờ hoặc lâu hơn. 

Khi liều 200 microgam/phút không làm hạ huyết áp, phải ngừng truyền vì có kháng nitrat. Một liệu pháp khác phải được thay thế (như natri nitroprussid, thuốc ức chế enzym chuyển) nếu đáp ứng thỏa đáng chưa đạt được ở liều 200 microgam/phút. Hiệu quả của nitroglycerin thường hết sau 12 giờ sau khi ngừng truyền. Để giảm tim đập nhanh, có thể phối hợp với thuốc chẹn beta tiêm tĩnh mạch nhưng tăng nguy cơ hạ huyết áp. Sau giai đoạn cấp, có thể dùng glyceryl trinitrat uống, điều chỉnh liều để giảm huyết áp vào khoảng 10% trong 6 tuần hoặc dùng thuốc dán xuyên da (ngừng dùng ban đêm) giống như trong GISSI - 3. 

Khi dùng glyceryl trinitrat theo đường tiêm truyền tĩnh mạch, dung dịch trong ống tiêm phải pha loãng với dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Tránh dùng đồ đựng bằng chất dẻo PVC vì glyceryl trinitrat bị hấp phụ nhiều.

Điều trị tăng huyết áp: Truyền tĩnh mạch liều 5 - 100 microgam/phút. Khi thấy có đáp ứng thì giảm liều và tăng khoảng cách truyền. Tác dụng hạ huyết áp xuất hiện trong vòng 2 - 5 phút và duy trì khoảng 3 - 5 phút sau khi dừng truyền. Chỉ được phép hạ 25% trong vòng 1 giờ đầu.

Quá liều

Nitroglycerin dùng quá liều có thể gây nên hạ huyết áp nghiêm trọng kèm theo trụy tim mạch, ngất, đau đầu dữ dội, chóng mặt, rối loạn thị giác, tăng áp lực nội sọ, buồn nôn và nôn, đau quặn bụng, ỉa chảy, khó thở, methemoglobin huyết, bại liệt, hôn mê.

Cách xử trí

Cần để bệnh nhân ở tư thế nằm, nâng cao 2 chân, nhằm mục đích cải thiện lượng máu trở về từ tĩnh mạch. Phải truyền dịch và phải giữ cho đường thở được thông thoáng. Không nên dùng những chất co mạch vì có hại nhiều hơn lợi. Khi methemoglobin huyết xuất hiện, cần xử trí bằng tiêm dung dịch xanh methylen. Phải thực hiện rửa dạ dày sớm nếu thuốc được dùng qua đường tiêu hóa. Nếu uống lượng lớn thuốc, có thể dùng than hoạt trong vòng 1 giờ.

Dùng rượu đồng thời với glyceryl trinitrat có thể gây nên hạ huyết áp nghiêm trọng. 

Những thuốc chống tăng huyết áp, giãn mạch, lợi tiểu đều có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp do glyceryl trinitrat gây nên, đặc biệt ở người cao tuổi. 

Nitroglycerin làm tăng tác dụng của: Amifostin, rituximab, rosiglitazon.

Tác dụng của nitroglycerin bị tăng lên bởi: Diazoxid, dẫn chất của prostacyclin.

Nitroglycerin làm giảm tác dụng của: Alteplase, heparin.

Tác dụng của nitroglycerin bị giảm bởi: Methylphenidat, yohimbin.

Tương kỵ

Có báo cáo glycerin trinitrat tương kỵ với phenytoin, alteplase và levofloxacin. Glycerin trinitrat tương kỵ với đồ đựng bằng PVC.

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15 - 30 oC, tránh ẩm ướt, ánh sáng.

Bảo quản viên nén glyceryl trinitrat trong lọ thủy tinh đậy kín bằng nắp có lót lá kim loại và không dùng bông chèn lót trong lọ.

Thuốc tiêm phải đựng trong ống tiêm hoặc bình thủy tinh.

Nguồn: Dược Thư 2018