Promethazin hydroclorid

Dược lực học

Promethazin là dẫn chất phenothiazin có cấu trúc khác các phenothiazin chống loạn tâm thần ở mạch nhánh phụ và không có thay thế ở vòng. Người ta cho rằng cấu hình này làm thuốc giảm tác dụng dopaminergic ở thần kinh trung ương (chỉ còn bằng 1/10 tác dụng của clopromazin).

Promethazin có tác dụng kháng histamin và an thần mạnh. Tuy vậy, thuốc cũng có thể kích thích hoặc ức chế một cách nghịch lý hệ thần kinh trung ương. Ức chế thần kinh trung ương, biểu hiện bằng an thần, là phổ biến khi dùng thuốc với liều điều trị để kháng histamin. Promethazin cũng có tác dụng chống nôn, kháng cholinergic, chống say tàu xe và tê tại chỗ. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng chống ho nhẹ, phản ánh tiềm năng ức chế hô hấp.

Ở liều điều trị, promethazin không có tác dụng đáng kể trên hệ tim mạch, mặc dù tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây hạ huyết áp tạm thời; huyết áp thường duy trì hoặc hơi tăng khi tiêm chậm.

Promethazin là thuốc chẹn thụ thể H₁ do tranh chấp với histamin ở các vị trí của thụ thể H₁ trên các tế bào tác động, nhưng không ngăn cản giải phóng histamin, do đó thuốc chỉ ngăn chặn những phản ứng do histamin tạo ra. Promethazin đối kháng ở những mức độ khác nhau, với hầu hết, nhưng không phải tất cả, các tác dụng dược lý của histamin, kể cả mày đay, ngứa. Do đó thuốc được dùng trong tiền mê, trước các thủ thuật có thể gây giải phóng histamin. Ngoài ra, tác dụng kháng cholinergic của hầu hết các thuốc kháng histamin còn gây khô mũi và niêm mạc miệng.

Promethazin và phần lớn các thuốc kháng histamin đi qua hàng rào máu - não, gây tác dụng an thần do ức chế histamin

N-methyltransferase và chẹn các thụ thể histamin trung ương. Ðây là một nguy cơ đặc biệt cho các trẻ nhỏ, vì các thuốc kháng histamin đã được chứng minh gây tử vong do ngừng thở khi ngủ.

Sự đối kháng ở các vị trí thụ thể khác của hệ TKTƯ, thí dụ như của serotonin, acetylcholin cũng có thể xảy ra. Người ta cho rằng các phenothiazin gián tiếp làm giảm kích thích tới hệ thống lưới của thân não.

Promethazin có tính kháng cholinergic, ngăn chặn đáp ứng với acetylcholin thông qua thụ thể muscarinic. Tác dụng chống nôn, chống say tàu xe và chống chóng mặt của promethazin là do tác dụng kháng cholinergic trung ương trên tiền đình, trên trung tâm nôn tích hợp và trên vùng phát động nhận cảm hóa chất của não giữa. Tác dụng chống ho nhẹ có thể do tính chất kháng cholinergic và ức chế TKTƯ của thuốc. Promethazin và các phenothiazin khác có tác dụng chẹn alpha - adrenergic, gây nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Dược động học

Promethazin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và ở vị trí tiêm. Nồng độ thuốc trong huyết tương cần để có tác dụng kháng histamin và tác dụng an thần còn chưa được biết rõ. Dùng theo đường uống, trực tràng hoặc tiêm bắp, thuốc đều bắt đầu có tác dụng kháng histamin và an thần trong vòng 20 phút, còn theo đường tiêm tĩnh mạch chỉ trong 3 đến 5 phút. Tác dụng kháng histamin có thể kéo dài tới 12 giờ hoặc lâu hơn, còn tác dụng an thần có thể duy trì từ 2 đến 8 giờ tùy theo liều và đường dùng.

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương từ 76 đến 93%. Thuốc được phân bố rộng rãi tới các mô của cơ thể. Mặc dù nồng độ trong não có thấp hơn so với các bộ phận khác, nhưng vẫn cao hơn nồng độ trong huyết tương. Thuốc dễ dàng qua nhau thai. Chưa rõ thuốc có phân bố trong sữa mẹ không.

Promethazin chuyển hóa mạnh ở gan cho sản phẩm chủ yếu là promethazin sulphoxid và cả N - demethyl promethazin. Thuốc thải trừ qua nước tiểu và phân, phần lớn ở dạng promethazin sulphoxid và dạng glucuronid.

Promethazin được dùng để chữa triệu chứng hoặc đề phòng các phản ứng quá mẫn (như mày đay, phù mạch, viêm mũi, viêm kết mạc và ngứa), để an thần ở cả trẻ em (trừ trẻ nhỏ) và người lớn, cũng như để giảm lo âu và tạo giấc ngủ nhẹ, người bệnh dễ dàng tỉnh dậy.

Promethazin còn được dùng làm thuốc an thần và chống nôn trong ngoại khoa và sản khoa: Thuốc làm giảm căng thẳng, lo âu trước khi mổ, làm ngủ dễ và sau mổ làm giảm buồn nôn và nôn.

Promethazin hydroclorid dùng như một thuốc tiền mê, thường kết hợp với pethidin hydroclorid.

Phòng và điều trị say tàu xe.

Trạng thái hôn mê, người bệnh đang dùng các thuốc ức chế hệ TKTƯ với liều lớn (như rượu, thuốc an thần gây ngủ như các barbiturat, các thuốc mê, các thuốc giảm đau gây ngủ, thuốc trấn tĩnh, v.v...) và các người bệnh đã được xác định là đặc ứng hoặc mẫn cảm với promethazin.

Không được dùng các kháng histamin cho trẻ đẻ non hoặc sơ sinh vì nhóm này thường rất dễ nhạy cảm với tác dụng ức chế hô hấp và kháng cholinergic ở TKTƯ của thuốc. Tránh dùng thuốc kháng histamin nhóm phenothiazin cho các trẻ em dưới 2 tuổi vì nguy cơ gây ngừng thở trung ương và do tắc nghẽn, có thể dẫn đến tử vong do ngừng thở lúc ngủ và giảm tỉnh táo. Các thuốc này cũng tránh dùng cho trẻ em có các dấu hiệu và biểu hiện của hội chứng Reye, đặc biệt là khi dùng liều cao vì có thể gây ra các triệu chứng ngoại tháp dễ lẫn với dấu hiệu TKTƯ của hội chứng này, do đó gây khó khăn cho chẩn đoán.

Promethazin có thể gây buồn ngủ nhiều, do đó người đang dùng thuốc không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc.

Do tính chất kháng cholinergic nên các thuốc kháng histamin cần dùng thận trọng trong các bệnh như: Hen, tăng nhãn áp góc đóng, bí tiểu tiện, phì đại tuyến tiền liệt, tắc môn vị - tá tràng.

Tác dụng phụ kháng cholinergic thường hay xảy ra mạnh hơn ở những người cao tuổi, đặc biệt người bị sa sút trí tuệ hoặc tổn thương não.

Promethazin cũng cần sử dụng thận trọng cho các người động kinh hoặc tim mạch nặng, suy gan hoặc suy tủy.

Tác dụng an thần của promethazin được tăng cường bởi các thuốc ức chế TKTƯ như rượu, thuốc giảm đau gây ngủ, thuốc an thần, thuốc ngủ và làm dịu, do đó cần tránh dùng cùng hoặc phải giảm liều khi dùng cùng promethazin. Khi dùng đồng thời với promethazin liều của barbiturat phải giảm ít nhất một nửa và liều của các thuốc giảm đau (như morphin, pethidin) phải giảm từ 1/4 đến 1/2. Các thuốc an thần hoặc ức chế TKTƯ cần tránh dùng cho những người bệnh có tiền sử ngừng thở lúc ngủ.

Promethazin hydroclorid tiêm (chỉ dạng ống tiêm) có chứa natri metabisulfit. Sulfit có thể gây phản ứng dị ứng, bao gồm các triệu chứng phản vệ, các cơn hen đe dọa tính mạng hoặc nhẹ hơn, các người bệnh nhạy cảm. Mẫn cảm với sulfit thường gặp ở người bị bệnh hen hơn là người không bị hen.

Promethazin hydroclorid tiêm tĩnh mạch phải tiêm chậm và hết sức cẩn thận để tránh thoát ra ngoài mạch hoặc sơ ý tiêm vào động mạch gây nguy cơ kích ứng nặng.

Chưa xác định được tính an toàn khi sử dụng promethazin trong thời kỳ mang thai (trừ lúc đau đẻ) đối với phát triển thai nhi về mặt tác dụng phụ có thể xảy ra. Khi thai đủ tháng, thuốc qua nhau thai nhanh chóng. Nồng độ thuốc trong máu thai và mẹ cân bằng trong 15 phút và nồng độ thuốc ở trẻ nhỏ kéo dài ít nhất 4 giờ. Tuy vậy, không có chứng cứ lâm sàng trẻ bị ức chế hô hấp do promethazin.

Chỉ nên dùng promethazin cho người có thai khi mà lợi ích điều trị xác đáng hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Do không biết rõ thuốc có phân bố vào sữa mẹ hay không, nên cần thận trọng khi dùng cho người đang cho con bú vì nguy cơ tác dụng không mong muốn (như kích động hoặc kích thích khác thường) có thể xảy ra ở đứa trẻ.

Các thuốc kháng histamin có thể ức chế tiết sữa do tác dụng kháng cholinergic

Tác dụng không mong muốn của promethazin có thể khác nhau về tần suất và mức độ trầm trọng tùy theo từng người bệnh.

Các tác dụng này nói chung thường biểu hiện ở hệ thần kinh trung ương.

Thường gặp, ADR >1/100

Thần kinh: Ngủ gà, nhìn mờ.

Tim mạch: Tăng hoặc giảm huyết áp (sau khi tiêm).

Da: Ban.

Khác: Niêm dịch quánh đặc.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh: Chóng mặt, mệt mỏi, ù tai, mất phối hợp, nhìn đôi, mất ngủ, run, cơn động kinh, kích thích, hysteria.

Tim mạch: Nhịp tim nhanh hoặc nhịp tim chậm, ngất (nếu tiêm), nghẽn mạch ở nơi tiêm.

Ðường tiêu hóa: Khô miệng hoặc họng (thường gặp hơn ở người cao tuổi). Buồn nôn, nôn (thường gặp trong phẫu thuật hoặc trong điều trị kết hợp thuốc), bỏng rát hoặc đau nhức trực tràng (nếu dùng viên đặt trực tràng).

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Thần kinh: Mất phương hướng, mất kiểm soát động tác, lú lẫn, tiểu tiện buốt (thường gặp hơn ở người cao tuổi), ác mộng, kích động bất thường, bồn chồn không yên (thường gặp ở trẻ em và người cao tuổi). Phản ứng ngoài tháp như cơn xoay mắt, vẹo cổ, thè lưỡi (thường gặp khi tiêm hoặc dùng liều cao).

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt.

Da: Mẫn cảm với ánh sáng, viêm da dị ứng, vàng da.

Răng: Nếu dùng trường diễn sẽ tăng nguy cơ gây sâu răng do miệng bị khô.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Triệu chứng

Ở người lớn: Có thể gây ngủ lịm, hôn mê, đôi khi xảy ra động kinh và hạ huyết áp. Khô miệng, giãn đồng tử, đỏ bừng, các triệu chứng ở đường tiêu hóa cũng có thể gặp.

Ở trẻ em: Các phản ứng nghịch lý (như tăng kích thích, ác mộng), suy hô hấp nặng có thể xảy ra.

Ðiều trị: Chủ yếu là điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ như sau:

Ðể người bệnh ở nơi thoáng khí.

Gây nôn (có thể dùng siro ipeca, nhưng không được dùng cho những người bệnh bị mất ý thức) tuy nhiên cần đề phòng sặc, đặc biệt là ở trẻ em.

Uống than hoạt hay các thuốc tẩy muối (như sulfat natri hoặc sulfat magnesi) hoặc rửa dạ dày nếu người bệnh không thể nôn được.

Cơn động kinh có thể được kiểm soát bằng diazepam hoặc barbiturat (như pentobarbital, secobarbital).

Các phản ứng ngoài tháp nghiêm trọng có thể điều trị bằng các thuốc kháng cholinergic và chống Parkinson (như diphenhydramin hoặc barbiturat).

Hạ huyết áp trầm trọng có thể đáp ứng với norepinephrin hoặc phenylephrin.

Không nên dùng epinephrin vì thuốc này sau đó có thể làm giảm huyết áp thấp hơn. Tránh dùng các thuốc hồi sức có thể gây co giật. Có ít kinh nghiệm cho thấy thẩm phân không có lợi gì.

Buồn ngủ nhiều: Cần căn dặn người bệnh ngoại trú tránh các hoạt động như lái xe, điều khiển máy móc cho tới khi hết buồn ngủ hoặc chóng mặt do thuốc. Tránh dùng đồng thời rượu hoặc các thuốc ức chế khác hệ thần kinh trung ương.

Cần khuyên người bệnh phải cho biết bất cứ động tác bất thường không tự chủ nào hoặc nhạy cảm bất thường nào với ánh sáng mặt trời. Ngừng thuốc nếu cần.

Ðể tránh cơn ngừng thở lúc ngủ hoặc ức chế hô hấp, không được dùng promethazin cho trẻ nhỏ.

Promethazin hydroclorid có thể uống, đặt trực tràng, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp sâu và không được tiêm dưới da hoặc tiêm vào động mạch. Ðã xảy ra những biểu hiện kích ứng hóa học và 1 số hiếm trường hợp có tổn thương hoại tử sau khi tiêm dưới da.

Khi tiêm tĩnh mạch, tốc độ tiêm không nên quá 25 mg/phút và nồng độ dung dịch tiêm không quá 25 mg/ml.

Không nên dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi.

Với các tình trạng dị ứng

Thuốc thường được dùng khi đi ngủ vì tác dụng an thần mạnh.

Người lớn: Uống 12,5 mg/lần, 4 lần/ngày, trước bữa ăn và khi đi ngủ, hoặc 25 mg khi đi ngủ, nếu cần.

Tiêm hoặc đặt trực tràng: 25 mg nếu không uống được. Liều này có thể nhắc lại trong vòng 2 giờ, nếu cần.

Trẻ em: 0,1 mg/kg, cách 6 giờ/lần; hoặc 0,5 mg/kg, khi đi ngủ.

Phòng say sóng, say tàu xe

Người lớn: 25 mg/lần, 2 lần/ngày. Liều đầu tiên cần uống ít nhất là 30 - 60 phút trước khi khởi hành. Liều thứ 2 có thể uống sau 8 - 12 giờ, nếu cần.

Trẻ em: 0,5 mg/kg, liều này có thể nhắc lại sau 8 - 12 giờ, nếu cần.

Trường hợp buồn nôn và nôn

Chỉ dùng khi nôn kéo dài hoặc đã biết rõ nguyên nhân.

Người lớn: Tiêm bắp hoặc đặt trực tràng: 12,5 - 25 mg/lần; cách 4 - 6 giờ/lần, nếu cần.

Trẻ em: 0,25 - 0,5 mg/kg, cứ 4 - 6 giờ một lần.

An thần trước, sau phẫu thuật và trong khoa sản hoặc làm thuốc bổ trợ cho các thuốc giảm đau:

Người lớn: 25 - 50 mg.

Trẻ em: 12,5 - 25 mg hoặc 0,5 - 1,1 mg/kg.

Khi dùng promethazin để bổ trợ cho các thuốc giảm đau nhóm opiat thì thường phải giảm liều của thuốc giảm đau.

Với thuốc ức chế TKTƯ: Promethazin hiệp đồng hoặc tăng cường tác dụng an thần của các opiat hoặc các thuốc giảm đau khác và các thuốc ức chế thần kinh (như các barbiturat và các thuốc an thần khác), các thuốc kháng histamin, các thuốc trấn tĩnh và rượu.

Khi sử dụng promethazin đồng thời với các thuốc ức chế TKTƯ phải thận trọng để tránh quá liều.

Với epinephrin: Tác dụng alpha - adrenergic của epinephrin có thể bị chẹn nếu dùng đồng thời với các dẫn chất phenothiazin gây chẹn alpha - adrenergic.

Các chất ức chế monoamin oxydase (IMAO) dùng đồng thời với các thuốc kháng histamin có thể kéo dài và tăng cường tác dụng ức chế TKTƯ và kháng cholinergic của thuốc kháng histamin.

Sử dụng đồng thời với các thuốc kháng histamin là dẫn chất phenothiazin có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp và các phản ứng ngoại tháp,

Các chất chẹn beta - adrenergic: Ðặc biệt là propranolol, nếu dùng đồng thời với các dẫn chất phenothiazin có thể gây tăng nồng độ trong huyết tương của mỗi thuốc do ức chế chuyển hóa; do đó có thể tăng tác dụng hạ huyết áp, bệnh lý võng mạc không phục hồi, loạn nhịp tim và loạn vận động muộn.

Levodopa: Khi dùng đồng thời với các dẫn chất phenothiazin, các tác dụng chống Parkinson có thể bị ức chế do chẹn các thụ thể dopamin trong não.

Tương tác với các xét nghiệm chẩn đoán:

Chẩn đoán thai: Xét nghiệm chẩn đoán thai trên cơ sở phản ứng miễn dịch giữa HCG và kháng HCG có thể cho kết quả âm tính hoặc dương tính giả tạo.

Thử nghiệm dung nạp glucose: Tăng glucose máu có thể xảy ra ở người bệnh dùng promethazin.

Bảo quản ở nhiệt độ từ 15 đến 30^oC. Viên đặt trực tràng giữ ở 2 đến 8^oC.

Tránh ánh sáng.

Promethazin hydroclorid dạng tiêm cần xem xét kỹ về độ trong và mầu sắc của dung dịch trước khi dùng. Không sử dụng khi dung dịch đã có mầu hoặc có tủa.

Triệu chứng: Chủ yếu là tác dụng kháng cholinergic ở trung ương, ức chế TKTƯ và cơn động kinh, phức hợp QRS giãn rộng ở đáy trên điện tâm đồ và một vài trường hợp tiêu cơ vân gây myoglobin niệu.

Ðiều trị

Ðộng kinh: Tiêm tĩnh mạch diazepam 5 - 10 mg (trẻ em 0,1 - 0,2 mg/kg). Trường hợp rất nặng sẽ xuất hiện các triệu chứng kháng cholinergic ở TKTƯ như trạng thái kích thích, ảo giác, có thể điều trị bằng physostigmin tiêm tĩnh mạch 1 - 2 mg (trẻ em 0,02 - 0,04 mg/kg), thuốc được tiêm từ từ nhằm xác định liều đúng của thuốc. Có thể tiêm nhắc lại sau 30 - 60 phút. Phải chuẩn bị sẵn sàng atropin để dùng trong trường hợp quá liều physostigmin.

Trường hợp hạ huyết áp nặng, tiêm tĩnh mạch chất làm tăng thể tích huyết tương và nếu cần, tiêm truyền tĩnh mạch chậm noradrenalin (liều bắt đầu 4 - 5 microgam/kg/phút). Trường hợp các triệu chứng ngoài tháp, điều trị với biperiden: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm 2 - 5 mg (trẻ em 0,04 mg/kg), liều này có thể nhắc lại sau 30 phút.

Cần duy trì bài niệu tốt và thông khí hỗ trợ cho người bệnh nếu cần.