Ritonavir

Dược lực học

Ritonavir là thuốc kháng HIV do có tác dụng ức chế protease của HIV. Tác dụng ức chế này có tính chọn lọc, cạnh tranh và đảo ngược được. Thuốc có tác dụng trên HIV-1 và lên HIV-2 với mức độ yếu hơn. Thuốc ngăn cản sự tạo thành các protein và enzym cơ bản của virus nên làm cho chúng không nhiễm sang các tế bào khác.

Ritonavir còn là chất ức chế mạnh cytochrom CYP450 (chủ yếu là isoenzym CYP3A4); liều thấp ritonavir được dùng với các thuốc khác ức chế protease HIV để làm giảm chuyển hóa của các thuốc này (trừ với nelfinavir), do đó làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương. Tác dụng này được gọi là sự tăng cường dược động bởi ritonavir, hay trị liệu được tăng cường bởi ritonavir (ritonavir boosted therapy). Có thể có hiện tượng kháng thuốc chéo giữa các thuốc ức chế protease; nói chung, virus càng có nhiều đột biến thì mức độ kháng thuốc càng cao. Ritonavir có tác dụng lên cả tế bào nhiễm cấp và mạn tính vì tác động lên chu trình sao chép HIV sau phiên mã và trước khi kết tập. Do đó, thuốc tác động lên các tế bào
nhiễm mạn (đại thực bào, bạch cầu mono) là những tế bào thường không bị tác dụng của các nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (didanosin, lamivudin, stavudin, zidovudin). Ritonavir không tác động lên các giai đoạn sớm của chu trình sao chép HIV. Tuy vậy, thuốc có tác dụng ngăn cản sự tạo thành HIV lây nhiễm và do đó hạn chế thêm sự lây nhiễm.

Khác với các thuốc nucleosid kháng retrovirus, hoạt tính kháng virus của ritonavir không phụ thuộc vào sự chuyển đổi thành một chất chuyển hóa có hoạt tính trong tế bào. Ritonavir và các thuốc ức chế protease khác (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir) tác động lên một giai đoạn khác trong chu trình sao chép HIV so với các nucleosid và không nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược nên tác dụng kháng retrovirus của các thuốc ức chế protease và một số thuốc nucleosid và không nucleosid có thể có tác dụng cộng đồng hoặc hiệp đồng.

Người ta cho rằng không có kháng chéo giữa các thuốc ức chế protease của HIV và các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược (reverse transcriptase inhibitor) là nucleosid hay không phải nucleosid. Ritonavir được dùng để điều trị nhiễm HIV và AIDS. Hiện tượng virus kháng thuốc xảy ra rất nhanh nếu chỉ dùng ritonavir một mình; do đó ritonavir được dùng đồng thời với các thuốc kháng retrovirus khác. Ritonavir không có tác dụng phòng ngừa lây nhiễm HIV; bệnh nhân có HIV được điều trị bằng ritonavir và các thuốc kháng retrovirus vẫn phải dùng các biện pháp phòng ngừa lây truyền.

Dược động học

Sau khi uống, ritonavir được hấp thu ở ống tiêu hóa và nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 2 đến 4 giờ. Hấp thu phụ thuộc vào liều và tăng nếu uống thuốc cùng với thức ăn. Khoảng 98% thuốc gắn với protein và có rất ít thuốc vào hệ thần kinh trung ương. Ritonavir được chuyển hóa ở gan, chủ yếu nhờ các isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 và ở mức độ yếu hơn bởi CYP2D6. Người ta đã xác định được 5 chất chuyển hóa; chất chuyển hóa chính có hoạt tính kháng virus nhưng nồng độ chất này trong huyết tương thấp. Ở trẻ em (2 đến 14 tuổi) bị nhiễm HIV, sự thanh thải
ritonavir nhanh hơn ở người lớn 1,5 đến 1,7 lần. Khoảng 86% liều uống được thải qua phân (trong đó 33,8% dưới dạng không bị biến đổi); khoảng 11% được đào thải qua nước tiểu (trong đó 3,5% là dưới dạng thuốc không thay đổi). Nửa đời huyết tương của thuốc là 3 - 5 giờ.

Được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác trong điều trị bệnh nhân nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS. Thuốc không có tác dụng phòng ngừa lây nhiễm HIV.

Không được dùng ritonavir làm thuốc điều trị hoặc để tăng cường dược động cho người bị suy gan mất bù.

Dị ứng với thuốc hoặc với thành phần của thuốc.

Phải thận trọng khi dùng ritonavir để tăng cường dược động cho người bị bệnh gan, suy gan. Bệnh nhân có bệnh gan trước đó hoặc bị đồng nhiễm viêm gan mạn tính B hoặc C và được điều trị bằng phối hợp thuốc kháng retrovirus có nguy cơ cao bị tác dụng phụ nặng ở gan.

Phải thận trọng khi dùng cho người bị b ệnh tim, rối loạn dẫn truyền tim, thiếu máu cơ tim, bệnh cơ tim vì ritonavir có thể kéo dài khoảng PR do đó làm tăng nguy cơ rối loạn dẫn truyền tim.

Bệnh nhân bị mắc hemophilia A và B có thể bị chảy máu tự phát khi dùng các thuốc ức chế protease của HIV.

Cần theo dõi các dấu hiệu, triệu chứng viêm tụy (đau bụng, buồn nôn, nôn, tăng lipase hoặc amylase huyết thanh). Phải ngừng dùng ritonavir ở bệnh nhân bị viêm tụy.

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế protease có nguy cơ tăng glucose huyết, tăng triglycerid và cholesterol huyết. Cần theo dõi định kỳ các thông số trên.

Hội chứng phục hồi miễn dịch (đáp ứng viêm miễn dịch làm cho hình ảnh lâm sàng xấu đi) xuất hiện ở giai đoạn bắt đầu trị liệu kết hợp các thuốc kháng retrovirus (trong đó có ritonavir) ở bệnh nhân nhiễm HIV bị suy giảm miễn dịch nặng. Tất cả các triệu chứng viêm (ví dụ; viêm võng mạc cơ hội) phải được đánh giá và điều trị.

Chế phẩm thương mại ritonavir có chứa cồn 43%, có thể gây ngộ độc rượu, nhất là ở trẻ nhỏ.

Bệnh nhân phải dùng các biện pháp phòng ngừa vì thuốc không có tác dụng ngăn sự lây truyền HIV.

Chưa có nghiên cứu đầy đủ về tác dụng của thuốc ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng ở phụ nữ mang thai khi thật cần thiết.

Chưa rõ ritonavir có được bài tiết vào sữa không. Người mẹ không nên cho con bú nếu dùng ritonavir. Dù sao, phụ nữ có HIV không nên nuôi con bằng sữa mẹ cho dù có được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus.

Các tác dụng không mong muốn khi dùng ritonavir như thuốc tăng cường dược động phụ thuộc vào các thuốc ức chế protease khác được dùng phối hợp.

Rất hay gặp, ADR > 1/10

Toàn thân: Mệt mỏi.

Tiêu hóa: Đau bụng, ỉa chảy, buồn nôn, nôn.

Thần kinh: Nhức đầu, rối loạn vị giác, tê vùng quanh miệng, lo âu, ù tai, mất ngủ, tăng đau.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Sốt, đau, sút cân.

Da: Mẩn ngứa, vã mồ hôi, hồng ban, loạn dưỡng mỡ, giãn mạch.

Hô hấp: Viêm họng, ho.

Tiêu hóa: Chán ăn, khô miệng, loét miệng, khó tiêu, chướng bụng, đau rát cổ.

Cơ xương: Đau cơ, tăng creatin phosphokinase.

Phản ứng dị ứng: Nổi ban, co thắt phế quản, phù mạch. Hiếm khi bị sốc phản vệ.

Thay đổi về xét nghiệm: Giảm nồng độ hemoglobin, tăng bạch cầu ưa acid, tăng enzym gan, phosphatase kiềm, bilirubin, triglycerid, cholesterol, amylase, acid uric; giảm nồng độ thyroxin tự do và toàn phần; giảm kali huyết; số lượng hồng cầu và bạch cầu trung tính có thể giảm hoặc tăng.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Huyết học: Tăng bạch cầu, tăng bạch cầu trung tính, thời gian prothrombin kéo dài.

Loạn dưỡng: Mất nước, đái tháo đường, tích mỡ và tái phân bố mỡ (béo phì ở thân mình, ở phần thân - cổ, ở ngoại vi, ở mặt, vú to, hình dạng giống người mắc hội chứng Cushing).

Gan mật: Viêm gan, vàng da.

Cơ xương: Viêm cơ, tiêu cơ vân. 

Thay đổi về xét nghiệm: Glucose huyết tăng, giảm calci toàn phần, tăng magnesi, tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm.

Hiếm gặp, ADR <1/1 000

Dị ứng: Sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson ADR nặng của ritonavir là viêm tụy nặng, có thể gây tử vong. Hoại tử xương có thể xảy ra ở người bệnh mắc HIV ở giai đoạn muộn hoặc đã được điều trị lâu ngày bằng trị liệu kết hợp thuốc kháng retrovirus.

Nói chung, ritonavir thường được dung nạp tốt. Các ADR phổ biến về tiêu hóa (buồn nôn, ỉa chảy, chán ăn, đau bụng) và thần kinh (thay đổi vị giác, dị cảm). Nhiều ADR này có tính chất tạm thời, xảy ra trong vài tuần đầu điều trị và kéo dài 1 - 5 tuần rồi tự khỏi, không cần điều trị. Người nhiễm HIV thường bị nhiều bệnh kèm theo nên khó phân biệt tác dụng không mong muốn nào là do ritonavir hoặc thuộc bệnh đi kèm. Cần phải làm định kỳ các xét nghiệm trong khi điều trị. Phải ngừng thuốc nếu bị ADR của thuốc và có creatinin huyết > 130 micromol/lít hoặc có hội chứng viêm tụy - thận (nôn, buồn nôn, đau bụng, tăng amylase huyết, lipase huyết) và điều trị viêm thận, viêm tụy.

Do hiện tượng virus HIV kháng thuốc ngày càng tăng, hiện nay người ta không còn dùng 1 thuốc kháng retrovirus để điều trị mà phải phối hợp ít nhất 3 thuốc. Hiện nay, ritonavir chỉ được dùng để tăng cường dược động của các thuốc phối hợp khác. 

Thuốc (viên nang, viên nén, thuốc nước) được uống cùng bữa ăn. Phải lắc kỹ lọ thuốc nước trước khi uống. Vị thuốc khó chịu, nên pha vào 240 ml sữa sôcôla và phải uống trong vòng 1 giờ. Nếu quên uống đúng giờ thì phải uống ngay khi nhớ; không để dồn uống 2 liều để bù.

Tuy không cần phải thay đổi liều thường dùng của didanosin hoặc zidovudin cho người dùng ritonavir nhưng phải uống các thuốc này cách nhau 2 - 2,5 giờ.

Người lớn:

Ritonavir liều thấp được dùng làm chất tăng cường dược động cho các thuốc kháng protease khác: Liều thường dùng là 100 - 400 mg/ngày, uống làm 1 lần hoặc chia làm 2 lần. 

Trẻ em:

Được dùng làm thuốc tăng cường dược động, liều ritonavir cho trẻ em từ 6 tháng đến 13 tuổi là 57,5 mg/m2/lần, 2 lần/ngày (hoặc 3 - 5 mg/kg/lần, ngày 2 lần; liều tối đa: 100 mg/ lần, 2 lần/ngày). 

Lưu ý: Mỹ cho phép dùng thuốc uống cho trẻ trên 1 tháng tuổi còn Châu Âu khuyên chỉ dùng cho trẻ trên 2 tuổi.

Suy gan: Không cần thiết phải chỉnh liều ở người bị suy gan nhẹ hoặc vừa.

Suy thận: Một số nhà lâm sàng cho là không cần điều chỉnh liều. Cần tuân theo các phác đồ hướng dẫn điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế và Tổ chức y tế thế giới. Phải luôn luôn đánh giá độc tính, tiến triển của bệnh và thay đổi phác đồ điều trị nếu cần. Phải duy trì liều tối ưu.

Ritonavir có ái tính cao với nhiều isoenzym của cytochrom P450 theo trật tự sau: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Bởi vậy, ritonavir có thể cạnh tranh với các thuốc được hệ thống này chuyển hóa, dẫn đến làm tăng nồng độ trong huyết tương và độc tính của nhau. 

Ritonavir cũng có ái tính cao với P-glycoprotein và có thể ức chế chất chuyển vận này. Thuốc cũng có thể gây glucuronid hóa và oxy hóa bởi CYP1A2 và CYP2C19.

Không được dùng đồng thời ritonavir với các thuốc sau:

• Thuốc đối kháng alpha adrenergic: Alfuzosin 
• Thuốc chống loạn nhịp tim: Amiodaron, bepridil, encainid, flecainid, propafenon, quinidin.
• Thuốc chống nấm: Voriconazol. 
• Thuốc kháng histamin: Astemizol, terfenadin. 
• Dẫn chất của ergot: Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin. 
• Thuốc kích thích nhu động dạ dày - ruột: Cisaprid. 
• Thuốc chống loạn thần: Clozapin, pimozid
• Thuốc an thần và gây ngủ: Midazolam, triazolam, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam.
• Thuốc giảm đau: Pethidin, piroxicam, dextropropoxyphen, bupropion, acid fusidic, rifabutin.
• Statin: Lovastatin, simvastatin. 

Ritonavir làm tăng tác dụng/nồng độ/độc tính của: Alfuzosin, almotriptan, alosetron, amiodaron, thuốc chống nấm loại azol, atomoxelin, benzodiazepin, bosentan, thuốc chẹn calci (dihydropyridin, nondihydropyridin), carbamazepin, ciclesonid, cisaprid, clarithromycin, corticosteroid (hít qua miệng), cyclosporin, dabigatran, etexilat, digoxin, dronabinol, enfuvirtid, eplerenon, dẫn xuất của ergot, everolimus, fentanyl, fesoterodin, flecainid, acid fusidic, halofantrin, thuốc ức chế HMG-CoA reductase, ixabepilon, maraviroc, meperidin, methadon, nebivolol, nefazodon, nilotinib, nisoldipin, cơ chất P-glycoprotein, thuốc ức chế phosphodiesterase 5, pimecrolimus, pimozid, propafenon, thuốc ức chế protease, quinidin, ranolazin, dẫn chất của rifamycin, rivaroxaban, salmeterol, silodosin, sirolimus, sorafenib, tacrolimus, tamoxifen, temsirolimus, tenofovir, tetrabenazin, thioridazin, tolvaptan, topotecan, trazodon, thuốc chống trầm cảm 3 vòng. 

Các thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của ritonavir: Thuốc chống nấm azol, clarithromycin, cyclosporin, delavirdin, disulfuram, efavirenz, enfuvirtid, acid fusidic, thuốc ức chế P-glycoprotein. 

Ritonavir có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của: Abacavir, atovaquon, bupropion, clarythromycin, codein, delavirdin, etravirin, lamotrigin, meperidin, thuốc tránh thai uống (estrogen), phenytoin, theophylin, tramadol, acid valproic, voriconazol, warfarin, zidovudin.

Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của ritonavir: Thuốc kháng acid, carbamazepin, thuốc kích thích CYP 3A4 (mạnh), deferasirox, efavirenz, tỏi, nevirapin, thuốc tránh thai uống (estrogen), peginterferon alpha-2b, thuốc kích thích P-glycoprotein, phenytoin, dẫn chất của rifamycin, cỏ St John (Hypericum perforatum), tenofovir.

Tương kỵ

Không được pha dung dịch ritonavir vào nước để uống. 

Còn thiếu dữ liệu về ngộ độc cấp ritonavir. Chế phẩm thương mại ritonavir có chứa cồn 43% và trẻ nhỏ có thể bị ngộ độc rượu. Các triệu chứng ngộ độc là các dấu hiệu nặng của ADR.

Chưa có thuốc điều trị đặc hiệu. Để điều trị ngộ độc cấp cần điều trị triệu chứng và theo dõi chặt bệnh nhân: gây nôn hoặc rửa dạ dày, sau đó có thể dùng than hoạt để ngăn ngừa hấp thu thuốc vẫn còn trong đường tiêu hóa. Lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc không có tác dụng.

Bảo quản viên nang ở nhiệt độ 2 °C - 8 °C. Khi đã lấy thuốc ra thì phải bảo quản thuốc lỏng trong tủ lạnh. Nếu để ở nhiệt độ dưới 25 °C thì có thể bảo quản tới 30 ngày. Tránh để các viên nang ra ánh sáng và ở chỗ nóng. 

Không bảo quản thuốc nước để uống trong tủ lạnh. Bảo quản ở nhiệt độ 20 °C - 25 °C, thuốc nước phải để trong lọ màu nâu, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.

Nguồn: Dược Thư 2018