Salbutamol

Dược lực học

Salbutamol còn gọi là albuterol (Hoa kỳ) là một amin tổng hợp có tác dụng giống thần kinh giao cảm tác dụng trực tiếp, có trên thị trường dưới dạng salbutamol sulfat. Salbutamol kích thích các thụ thể beta-adrenergic và không có hoặc có rất ít tác dụng đến thụ thể alpha. Các chất chủ vận beta-adrenergic kích thích sản xuất AMP vòng (cAMP) bằng cách hoạt hóa enzym adenyl cyclase. cAMP tăng trong tế bào làm tăng hoạt tính của protein kinase A phụ thuộc cAMP nên ức chế phosphoryl hóa myosin và làm giảm nồng độ calci nội bào, dẫn đến giãn cơ trơn. Tăng nồng độ cAMP nội bào cũng ức chế giải phóng các chất trung gian từ dưỡng bào ở đường thở. Salbutamol có tác dụng kích thích mạnh hơn trên các thụ thể beta-adrenergic trên cơ trơn của phế quản, tử cung và mạch máu (thụ thể beta2) so với tác dụng trên các thụ thể beta-adrenergic ở trên tim (thụ thể beta1). Tuy vậy, số lượng thụ thể beta2 trên tim chiếm 10 - 50%. Tác dụng chính sau khi hít qua miệng hoặc uống salbutamol là giãn phế quản do thư giãn cơ trơn từ khí quản đến tiểu phế quản tận cùng; thuốc cũng có tác dụng giãn mạch ngoại biên yếu và có thể làm giảm một ít huyết áp tâm trương. Salbutamol có tác dụng nhanh trong vài phút và ngắn, kéo dài trong vòng 4 - 6 giờ qua đường hít.

Dược động học

Hấp thu: Thay đổi tuỳ theo đường dùng:

Sau khi hít qua miệng, salbutamol hấp thu từ đường hô hấp trong vài giờ. Ở người hen dùng dung dịch hít salbutamol sulfat, dưới 20% của một liều thuốc duy nhất được hấp thu khi cho theo thở ngắt quãng áp lực dương (IPPB) hoặc phun sương; lượng còn lại của liều tìm thấy trong bình phun sương, máy và không khí thở ra. Lượng thuốc cung cấp cho phổi phụ thuộc vào các yếu tố của người bệnh, tia phun sương và áp lực phun. Đa số liều hít qua miệng được nuốt và hấp thu qua đường tiêu hóa. Khi dùng một dung dịch salbutamol gắn phóng xạ nhỏ giọt trực tiếp vào phế quản qua ống nội soi phế quản, salbutamol gắn phóng xạ đạt tối đa trong huyết tương trong vòng 10 phút; tuy vậy, ở các nghiên cứu khác, sau khi hít salbutamol qua miệng, nồng độ đỉnh salbutamol trong huyết tương đạt được trong vòng 2 - 5 giờ.

Sau khi cho một liều salbutamol 3 mg qua phun sương ở người lớn, nồng độ đỉnh salbutamol trong huyết tương đạt được 2,1 nanogam/ml trong vòng 0,5 giờ. Khí đẩy tetrafluoroethan hấp thu rất nhanh kèm theo thời gian đạt được nồng độ đỉnh rất ngắn. Trong một nghiên cứu về sinh khả dụng của một liều đơn ở người lớn khoẻ mạnh dùng salbutamol có liều định lượng hoặc khí dung hít salbutamol sulfat, kết quả cho thấy nồng độ tương tự salbutamol thấp trong máu đối với hai chế phẩm.

Sau khi dùng một liều đơn dung dịch uống 4 mg salbutamol cho người lớn khoẻ mạnh, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 18 nanogam/ml. Ở người khoẻ mạnh, nồng độ salbutamol ổn định trong huyết tương đạt được trong vòng 2 ngày khi dùng viên nén thông thường hoặc viên nén giải phóng chậm.

Salbutamol sulfat hấp thu nhanh và tốt sau khi uống. Sinh khả dụng khi uống viên salbutamol sulfat giải phóng chậm bằng khoảng 80% sinh khả dụng của viên thường khi dùng liều đơn. Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu viên salbutamol sulfat giải phóng chậm. Tuy viên giải phóng chậm chưa được nghiên cứu ở trẻ em, ngoại suy từ dữ liệu nghiên cứu người lớn cũng cho thấy sinh khả dụng của viên thường và viên giải phóng chậm tương tự khi ở trạng thái ổn định và sinh khả dụng giảm khi dùng liều đơn. Nồng độ đỉnh salbutamol huyết tương đạt được trong vòng 2,5 và 2 giờ sau khi dùng viên thường và dung dịch uống, đối với từng thứ. Nồng độ đỉnh salbutamol huyết tương đạt được trong vòng 6 giờ sau khi dùng viên salbutamol giải phóng chậm.

Salbutamol tiêm dưới da đạt nồng độ đỉnh hầu như tức thì, nhanh hơn uống. Sinh khả dụng 100%, 20 - 30% liều được chuyển hóa. Giãn phế quản bắt đầu trong vòng 5 - 15 phút sau khi hít qua miệng salbutamol hoặc salbutamol sulfat qua khí dung có định liều hoặc qua một máy hít đặc biệt qua miệng. Tác dụng tối đa trong 0,5 - 3 giờ và thường kéo dài từ 2 đến 5 giờ.

Giãn phế quản thường bắt đầu trong vòng 5 phút sau khi phun sương salbutamol, tác dụng tối đa khoảng 1 - 2 giờ và thường kéo dài 3 - 4 giờ, đôi khi tới 6 giờ hoặc lâu hơn. Tác dụng giãn phế quản nhanh được cho là do tác dụng tại chỗ của salbutamol.

Giãn phế quản bắt đầu trong vòng 30 phút sau khi uống viên thường, tác dụng tối đa 2 - 3 giờ và có thể kéo dài tới 4 - 6 giờ. Thời gian tác dụng của viên giải phóng chậm salbutamol sulfat kéo dài tới 12 giờ, của dung dịch salbutamol sulfat uống kéo dài tới 6 giờ.

Phân bố: Nghiên cứu trên động vật cho thấy salbutamol qua hàng rào máu - não, nồng độ ở não đạt khoảng 5% nồng độ huyết tương. Ở các tuyến ngoài hàng rào máu - não (tuyến tùng, yên), thuốc đạt nồng độ gấp 100 lần nồng độ trong toàn não bộ. Salbutamol qua nhau thai nhưng không rõ có vào sữa mẹ không.

Thải trừ: Salbutamol qua chuyển hóa bước đầu ở gan và có thể cả ở thành ruột nhưng không chuyển hóa ở phổi; chất chuyển hóa chính là chất liên hợp sulfat không có hoạt tính.

Salbutamol thải trừ nhanh, chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa và không đổi; một tỷ lệ nhỏ thải trừ qua phân.

Nửa đời huyết tương salbutamol dao động từ 4 đến 6 giờ.

• Điều trị triệu chứng cơn hen cấp tính.
• Điều trị triệu chứng đợt kịch phát trong bệnh hen hoặc bệnh phế quản mạn tính tắc nghẽn còn phục hồi được.
• Dự phòng cơn hen do gắng sức.
• Thăm dò chức năng hô hấp để kiểm tra tính phục hồi của tắc phế quản.

Cách dùng Salbutamol

Salbutamol sulfat có thể uống hoặc hít qua miệng thông qua bình xịt có liều định lượng sẵn hoặc qua phun sương. Salbutamol phối hợp cố định với ipratropium bromid dùng qua bình khí dung có liều định lượng hoặc qua phun sương. Viên giải phóng chậm salbutamol sulfat không được nhai hoặc nghiền nát.

Dùng khí dung định liều hít qua miệng: Để đạt hiệu quả cao, phải hướng dẫn cẩn thận cách dùng. Trước khi dùng, phải lắc kỹ bình khí dung. Bình khí dung phải phun thử vào không khí (tránh phun vào mặt) 3 hoặc 4 lần tuỳ theo biệt dược trước khi dùng lần đầu hoặc sau khi không dùng một thời gian dài (quá 2 tuần). Nếu đánh rơi, cũng phải phun thử lại.

Sau khi lắc bình, mở nắp bảo vệ đầu ngậm và đặt cần ở vị trí cao, người bệnh phải thở ra bình thường; cho đầu ngậm vào miệng và ngậm môi xung quanh. Một liều salbutamol được cung cấp vào phổi khi người bệnh hít vào sâu qua đầu ngậm. Nhịn thở vài giây sau mỗi lần hít vào. Sau khi dùng, cần đẩy phải được đặt vào vị trí đóng và nắp bảo vệ phải được đặt trở lại trên đầu ngậm. Sau khi dùng xong, phải vệ sinh lau chùi đầu ngậm.

Phun sương hít qua miệng, dùng dung dịch salbutamol sulfat đậm đặc: Rút một thể tích thích hợp dung dịch đậm đặc vào một ống nhỏ giọt đặc biệt có đánh dấu kèm theo mỗi lọ thuốc và sau đó đổ vào bình chứa của máy phun sương. Sau đó, thêm vào bình chứa một lượng thích hợp dung dịch natri clorid 0,9% để có tổng thể tích pha loãng 3 ml. Nếu dung dịch đậm đặc salbutamol sulfat thay đổi màu hoặc vẩn đục, phải loại bỏ.

Để truyền tĩnh mạch liên tục, pha loãng để có được nồng độ 200 microgam/ml với glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%; nếu phải hạn chế đưa dịch vào cơ thể, có thể không cần pha loãng khi truyền qua cathete tĩnh mạch trung tâm.

Để pha tiêm tĩnh mạch, pha loãng để có được nồng độ 50 microgam/ml với dung dịch tiêm glucose 5%, natri clorid 0,9%, hoặc nước để tiêm.

Liều lượng Salbutamol

Khí dung định liều hít qua miệng:

Liều lượng sau đây được tính theo salbutamol, 1,2 mg salbutamol sunfat tương đương với 1 mg salbutamol.

Điều trị cơn hen cấp (cơn co thắt phế quản): Ngay khi có triệu chứng đầu tiên, dùng bình xịt khí dung chứa hỗn dịch salbutamol 100 microgam/liều (dưới dạng salbutamol sulfat 120 microgam/ liều) hoặc chứa salbutamol 90 microgam/liều (dưới dạng bột salbutamol sulfat 110 microgam/liều) cho người bệnh hít 1 đến 2 lần hít. Liều này thường đủ; nếu các triệu chứng không hết, có thể vài phút sau cho hít lại, cho tới 4 lần/ngày.

Dự phòng cơn co thắt phế quản do gắng sức: Cho 2 xịt 15 - 30 phút trước khi gắng sức.

Hít qua phun sương: Liều ban đầu đối với người lớn và trẻ em 2 - 12 tuổi cân nặng ít nhất 15 kg là 2,5 mg, 3 hoặc 4 lần/ngày. Trẻ em 2 - 12 tuổi có thể dùng liều ban đầu thấp hơn, như 0,63 mg hoặc 1,25 mg, 3 hoặc 4 lần/ngày. Nhà sản xuất không khuyến cáo dùng nhiều lần hoặc dùng liều cao. Đối với trẻ em 2 đến 12 tuổi cân nặng dưới 15 kg mà cần liều salbutamol dưới 2,5 mg, phải dùng dung dịch hít salbutamol 0,5% để chuẩn bị liều thích hợp. Có thể dùng chế phẩm trẻ em dùng liều đơn chứa 0,63 mg hoặc 1,25 mg salbutamol cho mỗi 3 ml.

Liều thông thường ban đầu của dung dịch salbutamol hít liều đơn qua phun sương để điều trị triệu chứng đợt cấp co thắt phế quản ở người lớn và thiếu niên từ 12 tuổi trở lên là 2,5 mg, 3 hoặc 4 lần/ngày. Ở người bệnh dùng salbutamol phun sương, tốc độ lưu lượng máy phun phải được điều chỉnh để salbutamol được cung cấp trong một thời gian khoảng 5 - 15 phút. Nhà sản xuất không khuyến cáo dùng liều cao hơn 2,5 mg hoặc dùng nhiều hơn 4 lần/ngày. Lúc đó phải đi khám bệnh ngay.

Uống: (thường ưa dùng đường hít hơn):

Người lớn > 18 tuổi: 4 mg (người cao tuổi và người nhạy cảm với thuốc, 2 mg) ngày uống 3 - 4 lần; tối đa một liều 8 mg (nhưng không chắc đã thêm hiệu quả hoặc dung nạp được).

Trẻ em 1 tháng - 2 năm tuổi: 100 microgam/kg (tối đa 2 mg), ngày 3 - 4 lần.

Trẻ em 2 - 6 tuổi: 1 - 2 mg/lần, ngày 3 - 4 lần.

Trẻ em từ 6 - 12 tuổi: 2 mg/lần, ngày 3 - 4 lần.

Trẻ từ 12 - 18 tuổi: 2 - 4 mg/lần, ngày 3 - 4 lần.

Tiêm: Salbutamol tiêm thường thực hiện ở bệnh viện và không khuyến cáo dùng cho trẻ em. Người lớn: Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, 500 microgam, tiêm lặp lại cách nhau 4 giờ khi cần. Tiêm tĩnh mạch chậm 250 microgam trong 5 phút (pha loãng tới nồng độ 50 microgam/ml), lặp lại nếu cần. Người lớn: 250 microgam, truyền tĩnh mạch dung dịch 5 mg/500 ml (10 microgam/ml) với tốc độ 3 - 5 microgam/phút, phụ thuộc vào từng bệnh, lặp lại nếu cần. Trẻ 1 tháng - 2 tuổi, 5 microgam/kg một liều đơn. Trẻ từ 2 – 18 tuổi, 15 microgam/kg (tối đa 250 microgam) một liều đơn.

Truyền tĩnh mạch liên tục:

Người lớn: 250 microgam, truyền tĩnh mạch dung dịch 5 mg/500 ml (10 microgam/ml) với tốc độ 3 - 20 microgam/phút, phụ thuộc vào từng người bệnh, lặp lại nếu cần.

Trẻ em từ 1 tháng - 18 tuổi: 1 - 2 microgam/kg/phút, điều chỉnh liều tuỳ theo đáp ứng và tần số tim, cho tới tối đa 5 microgam/kg/phút. Nếu liều cao hơn 2 microgam/kg/phút, phải thực hiện ở phòng điều trị tăng cường.

Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc.

Chống chỉ định dùng salbutamol phối hợp cố định với ipratropium bromid cho người có tiền sử mẫn cảm với lecithin đậu nành hoặc thực phẩm có liên quan đến đậu nành, đậu phộng.

Điều trị dọa sẩy thai trong 3 - 6 tháng đầu mang thai.

Liệu pháp hít qua miệng các thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn chủ yếu điều trị chống co thắt phế quản trong bệnh tắc đường thở còn hồi phục được, không được dùng thường xuyên (4 lần hàng ngày) cho người hen để điều trị duy trì. Nếu phải duy trì thường xuyên salbutamol tác dụng ngắn (4 lần hàng ngày) thì phải điều trị duy trì lâu dài corticosteroid hít và chỉ dùng thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn (salbutamol) để điều trị cơn hen cấp.

Dùng quá mức hoặc dùng lâu dài khí dung một số amin giống thần kinh giao cảm có thể dẫn đến nhờn (quen) thuốc. Nếu cơn hen vẫn còn (không cắt được) với liều trước đây có tác dụng, cần phải đánh giá lại vì bệnh hen đã nặng lên, đòi hỏi phải thay cách điều trị. Tử vong đã xảy ra, nguyên nhân chính xác chưa rõ, có thể do cơn hen nặng, thiếu oxy dẫn đến ngừng tim.

Cần chú ý đến co thắt phế quản nghịch thường do dùng salbutamol hít qua miệng.

Điều trị salbutamol có thể gây giảm kali huyết, có thể gây tác dụng xấu đến tim.

Phải dùng thận trọng salbutamol cho người mẫn cảm với các amin giống thần kinh giao cảm, cường giáp, đái tháo đường, động kinh hoặc bệnh tim mạch bao gồm suy mạch vành, loạn nhịp tim, tăng huyết áp.

Các bình hít salbutamol có thể gây nghiện, đặc biệt đối với trẻ em bị hen hoặc không, được coi là do tác dụng của kích thích giao cảm và tác dụng của chất đẩy fluorocarbon. Dùng bình không có fluorocarbon có thể làm giảm được tác dụng của fluorocarbon nhưng không ngăn được kích thích thần kinh giao cảm. Cơ quan chống doping thể thao trên thế giới cấm dùng tất cả các thuốc chủ vận beta2 cho các vận động viên trong và ngoài thi đấu, dựa trên cơ sở cho rằng điều này có thể làm tăng hiệu suất thi đấu.

Nói chung ít gặp ADR khi dùng các liều điều trị dạng khí dung.

Thường gặp, ADR >1/100

Tuần hoàn: Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh.

Cơ - xương: Run đầu ngón tay.

Hiếm gặp, ADR <1/1 000

Hô hấp: Co thắt phế quản, khô miệng, họng bị kích thích, ho và khản tiếng.

Chuyển hóa: Hạ kali huyết.

Cơ - xương: Chuột rút.

Thần kinh: Dễ bị kích thích, nhức đầu.

Phản ứng quá mẫn: Phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy mạch.

Salbutamol dùng theo đường uống hoặc tiêm có thể dễ gây run cơ, chủ yếu ở các đầu chi, hồi hộp, nhịp xoang nhanh. Tác dụng này ít thấy ở trẻ em. Dùng liều cao có thể gây nhịp tim nhanh. Cũng đã thấy có các rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn). Khi dùng khí dung, có thể gây co thắt phế quản (phản ứng nghịch thường).

Tương tác thuốc

Atomoxetin: Tăng nguy cơ tác dụng phụ tim mạch khi tiêm salbutamol cùng với atomoxetin.

Digoxin: Salbutamol có khả năng làm giảm nồng độ digoxin huyết tương.

Methyldopa: Tụt huyết áp cấp khi truyền salbutamol cùng với methyldopa.

Các thuốc khác: Acetazolamid, corticosteroid, thuốc lợi tiểu quai, thiazid, theophylin: Tăng nguy cơ giảm kali huyết khi dùng liều cao thuốc giống thần kinh giao cảm beta2.

Tương kỵ

Không được pha thêm, trộn thêm bất kỳ một thứ thuốc nào khác vào salbutamol hay vào dung dịch có salbutamol dùng để tiêm truyền.

Thời kỳ mang thai

Salbutamol đã được chứng minh gây quái thai ở chuột khi tiêm dưới da với liều tương ứng gấp 14 lần liều khí dung ở người. Nhà sản xuất cho rằng chỉ nên dùng khi lợi nhiều hơn hại. Trong thời gian đưa ra thị trường, một số dị dạng bẩm sinh gồm có hở hàm ếch hoặc khuyết tật ở các chi đã được báo cáo ở con của người bệnh đã được điều trị bằng salbutamol nhưng mối liên quan giữa dùng salbutamol và xuất hiện dị tật bẩm sinh chưa được xác định. Trong lâm sàng, đã có một thời gian dài dùng salbutamol trong khi mang thai, để có thể kết luận tính vô hại của salbutamol dùng khi mang thai. Như vậy, có thể dùng salbutamol hít hoặc tiêm khi mang thai. Dùng salbutamol khi mang thai, nhịp tim thai và mẹ có thể nhanh, rất hãn hữu kéo dài khi sinh. Glucose huyết rất hiếm bị rối loạn sau khi sinh. Khi dùng thuốc trước khi chuyển dạ, cần chú ý đến tác dụng dãn mạch ngoại biên của các thuốc chủ vận beta2 và đờ tử cung.

Chưa có công trình nghiên cứu quy mô nào ở người mang thai. Tuy vậy, khi dùng cần thận trọng.

Thời kỳ cho con bú

Các thuốc kích thích beta có bài tiết vào sữa mẹ, có thể làm đứa trẻ bú mẹ có tim đập nhanh và tăng glucose huyết. Nên thận trọng khi dùng thuốc.

Triệu chứng: Trong trường hợp dùng thuốc quá liều gây ngộ độc, tùy theo mức độ nặng nhẹ có thể biểu hiện một số các triệu chứng như: khó chịu, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, bồn chồn, run các đầu chi, tim đập nhanh, loạn nhịp tim, thay đổi huyết áp, co giật, có thể hạ kali huyết.

Xử trí: Nếu ngộ độc nặng: ngừng dùng salbutamol ngay. Rửa dạ dày (nếu dùng loại thuốc uống), điều trị các triệu chứng. Cho thuốc chẹn beta (ví dụ metoprolol tartrat) nếu thấy cần thiết và phải thận trọng vì có nguy cơ dẫn đến co thắt phế quản. Việc điều trị phải được tiến hành trong bệnh viện.

Ngộ độc nhẹ: Những trường hợp dùng salbutamol khí dung với liều cao hơn nhiều so với liều cần dùng thường gặp ở những người bệnh bị hen nặng lên hoặc có biến chứng. Cần phải khám ngay, thay đổi cách điều trị và có thể phải nhập viện.

Thuốc phải đựng trong đồ chứa kín, tránh ánh sáng.

Nhiệt độ bảo quản: Khí dung salbutamol sulfat cùng hydrofluoroalkan là 15 - 25 oC. Dung dịch phun sương salbutamol sulfat là 2 - 25 oC hoặc 15 - 30 oC tuỳ theo nhà sản xuất. Viên nén salbutamol sulfat là 15 - 30 oC. Viên nén giải phóng chậm là 20 - 25 oC. Dung dịch uống salbutamol sulfat là 20 - 25 oC hoặc 2 - 30 oC tuỳ theo nhà sản xuất. Thuốc tiêm là dưới 25 oC.

Dung dịch đậm đặc salbutamol sulfat hít qua miệng (0,5%) phải bỏ đi nếu thấy đổi màu hoặc vẩn đục. Dung dịch salbutamol sulfat để phun sương (đơn vị dùng một liều) phải bỏ đi nếu biến màu.