Tiotropium

Dược lực học

Tiotropium bromid là một thuốc kháng muscarinic, có cấu trúc amoni bậc 4 tổng hợp, có tác dụng giãn phế quản kéo dài.

Tiotropium bromid là chất đối kháng cạnh tranh không chọn lọc tại thụ thể muscarinic (M1- M5). Tiotropium ức chế cạnh tranh và thuận nghịch với tác dụng của acetylcholin và các chất kích thích cholinergic khác tại thụ thể M3 của hệ thần kinh đối giao cảm ở cơ trơn của đường hô hấp nên làm giãn phế quản.

Tiotropium được dùng để điều trị triệu chứng lâu dài co thắt phế quản còn hồi phục trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) bao gồm bệnh viêm phế quản mạn tính và khí thũng.

Ở bệnh nhân COPD trung bình tới nặng có các triệu chứng dai dẳng, không giảm khi dùng ipratropium và/hoặc một chất chủ vận beta2 đường hít có tác dụng ngắn, chọn lọc khi cần thiết, thì có thể đơn trị liệu duy trì với một thuốc giãn phế quản tác dụng dài (ví dụ hít qua miệng salmeterol, formoterol hoặc tiotropium) hoặc hít corticosteroid cùng một thuốc chủ vận beta2 đường hít tác dụng ngắn, chọn lọc khi cần tác dụng ngay.

Trị liệu duy trì với các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài ở bệnh nhân COPD trung bình tới nặng có hiệu quả hơn và thuận tiện hơn trị liệu thông thường với các thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn.

Tiotropium cải thiện chức năng phổi ở bệnh nhân COPD tốt hơn so với ipratropium hoặc placebo. Sự cải thiện này duy trì trong suốt khoảng cách liều 24 giờ và trong giai đoạn điều trị tới 1 năm mà không có biểu hiện nhờn thuốc.

Dược động học

Hấp thu

Hầu hết liều tiotropium hít qua miệng được nuốt vào đường tiêu hóa. Hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa vào hệ tuần hoàn rất ít, vì tiotropium có cấu trúc ammonium bậc 4. Phần tới phổi (khoảng 20%) được hấp thu dễ dàng vào cơ thể. Sau khi hít, nồng độ cao nhất của thuốc trong huyết tương đạt được sau 5 phút.

Phân bố

Thể tích phân bố Vd= 32 lít/kg. Gắn với protein huyết tương 72%.

Chuyển hóa

Một lượng nhỏ tiotropium bị chuyển hóa qua hệ thống enzym cytochrom P450 ở gan, chủ yếu qua CYP2D6 và CYP3A4.

Thải trừ

Thời gian bán thải 5 - 6 ngày. Ở người trẻ khỏe mạnh, sau khi hít qua miệng, khoảng 14% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng không đổi. Phần còn lại của liều dùng (chủ yếu là lượng thuốc không được hấp thu) được bài tiết qua phân.

Điều trị duy trì làm giãn phế quản trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (viêm phế quản mạn tính, khí phế thũng).

Tiotropium đơn trị (dưới dạng dung dịch hít qua đường miệng): Điều trị duy trì lâu dài chứng co thắt phế quản có hồi phục liên quan đến bệnh hen suyễn.

Mẫn cảm với tiotropium hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Mẫn cảm với atropin hoặc các dẫn xuất của atropin (như ipratropium).

Co thắt phế quản nghịch thường có thể xảy ra (rất hiếm), phải phân biệt với đáp ứng không đầy đủ với thuốc. Nếu phản ứng này xảy ra, phải ngừng thuốc ngay lập tức và xem xét thay thuốc khác.

Không được chỉ định hít tiotropium trong điều trị khởi đầu giai đoạn cấp của co thắt phế quản hoặc giai đoạn cấp nặng của COPD. Dùng thuốc có tác dụng khởi đầu nhanh hơn (như chất chủ vận beta adrenergic tác dụng ngắn) phù hợp hơn trong trường hợp này.

Dùng thận trọng ở bệnh nhân nhược cơ, glôcôm góc hẹp, phì đại tuyến tiền liệt hoặc tắc nghẽn cổ bàng quang, bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim gần đây (trong vòng 6 tháng); bất kỳ rối loạn nhịp tim không ổn định hoặc đe dọa tính mạng hoặc rối loạn nhịp tim cần can thiệp hoặc thay đổi liệu pháp điều trị bằng thuốc trong năm qua; nhập viện vì suy tim (NYHA độ III hoặc IV) trong năm qua.

Thầy thuốc và người bệnh phải cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của glocom góc hẹp cấp (đau mắt hoặc khó chịu ở mắt, nhìn mờ, nhìn quầng hoặc màu sắc kèm với đỏ mắt do sung huyết kết mạc và phù giác mạc) hoặc tình trạng ứ đọng nước tiểu (khó đi tiểu, đau khi đi tiểu). Hướng dẫn người bệnh phải đi khám ngay nếu có biểu hiện bất thường kể trên.

Dùng thận trọng và theo dõi chặt ở bệnh nhân suy thận trung bình tới nặng (ClCr ≤ 50 ml/phút).

Phản ứng mẫn cảm tức thì, kể cả phù mạch có thể xảy ra. Phải ngừng thuốc ngay lập tức và xem xét thay thuốc khác.

Thận trọng ở bệnh nhân quá mẫn nặng với các protein sữa.

Tránh sơ xuất để bột thuốc rơi vào mắt, vì tiotropium làm mờ mắt và gây giãn đồng tử.

Ở người cao tuổi, tần suất của một số phản ứng có hại như khô miệng, táo bón và nhiễm khuẩn đường tiết niệu tăng lên theo tuổi, nhưng hiệu quả của thuốc không có sự khác biệt so với người trẻ.

Phân loại C.

Ở một số nghiên cứu trên động vật, đã thấy các biểu hiện độc với thai, giảm trọng lượng khi sinh, chậm trưởng thành về giới tính. Không có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai. Vì vậy, chỉ dùng thuốc khi lợi ích mong đợi đối với người mẹ vượt quá tiềm năng nguy cơ đối với thai.

Tiotropium phân phối vào sữa ở loài gặm nhấm. Không rõ thuốc có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Thận trọng khi sử dụng tiotropium ở phụ nữ đang cho con bú.

Người lớn

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính:

Dạng nang: Lượng bột thuốc trong 1 nang (18 microgam) hít qua đường miệng mỗi ngày một lần, bằng dụng cụ hít chuyên dụng (HandiHaler).

(Lấy nang thuốc ra khỏi vỉ ngay trước khi dùng. Không được nuốt nang thuốc. Chỉ dùng thuốc bằng dụng cụ hít HandiHaler).

Dạng dung dịch hít định liều: Mỗi ngày hít một lần 5 microgam (2 xịt).

(Dạng này chỉ dùng giới hạn ở những bệnh nhân khó sử dụng dụng cụ hít HandiHaler đúng cách).

Lưu ý: Tiotropium bromide không nên được sử dụng thường xuyên hơn một lần mỗi ngày. Dùng thuốc mỗi ngày một lần vào cùng một thời điểm trong ngày. Phải dùng thuốc đúng cách theo hướng dẫn của nhà sản xuất.

Bệnh hen suyễn:

Hít bằng miệng dung dịch tiotropium: 2,5 mcg (2 lần hít 1,25 mcg mỗi lần xịt định lượng) một lần mỗi ngày.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của bột hít qua miệng tiotropium không được thiết lập ở trẻ em < 18 tuổi.

Tính an toàn và hiệu quả của dung dịch hít bằng miệng tiotropium không được thiết lập ở trẻ em < 6 tuổi.

Bệnh hen suyễn:

Hít bằng miệng dung dịch tiotropium ở bệnh nhân ≥ 6 tuổi: 2,5 mcg (2 lần hít 1,25 mcg mỗi lần xịt định lượng) một lần mỗi ngày.

Đối tượng khác

Người suy thận: Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên ở người suy thận. Dùng thận trọng ở người suy thận trung bình đến nặng. Tuy nhiên, không cần điều chỉnh liều, chỉ nên sử dụng tiotropium bromide nếu lợi ích mong đợi cao hơn nguy cơ tiềm ẩn. Không có kinh nghiệm lâu dài ở bệnh nhân suy thận nặng.

Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi, bệnh nhân suy gan.

Thường gặp

Khô miệng (16%).

Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (41% so với 37% của placebo), viêm xoang (11% so với 9% của placebo).

Đau ngực (1 - 7%), phù (5%).

Trầm cảm (1 - 3%), khó phát âm (1 - 3%), nổi ban (4%).

Tăng cholesterol huyết (1 - 3%), tăng glucose huyết (1 - 3%).

Khó tiêu (6%), đau bụng (5%), táo bón (4%), nôn (4%), trào ngược dạ dày - thực quản (1 - 3%), viêm loét miệng (1 - 3%).

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu (7%).

Đau cơ (4%), viêm khớp (≥ 3%), đau chân (1 - 3%), dị cảm (1 - 3%), đau xương (1 - 3%).

Đục thủy tinh thể (1 - 3%).

Viêm họng (9%), viêm mũi (6%), chảy máu cam (4%), ho (≥ 3%), viêm thanh quản (1 - 3%).

Nhiễm khuẩn (4%), bệnh do Monilia (4%), hội chứng giống cúm (≥ 3%), phản ứng dị ứng (1 - 3%), nhiễm Herpes zoster (1 - 3%).

Ít gặp

Hoa mắt, hồi hộp, đau đầu, viêm họng hạt, chứng khó thở.

Rung nhĩ, đột quỵ, nhịp nhanh trên thất, nhịp tim nhanh, nhìn mờ.

Nhiễm nấm Candida ở miệng, rối loạn vị giác, táo bón.

Khó tiểu tiện, ứ đọng nước tiểu, co thắt phế quản nghịch thường.

Giãn đồng tử (nếu bột thuốc tiếp xúc với mắt).

Hiếm gặp

Phản ứng mẫn cảm, mày đay, ngứa, phù mạch, kích ứng vị trí dùng thuốc (viêm lưỡi, loét miệng, đau họng - thanh quản), kích ứng họng, mất ngủ, glôcôm, tăng nhãn áp.

Nhịp nhanh trên thất, nhịp tim nhanh.

Chảy máu cam, viêm thanh quản, viêm xoang.

Khó nuốt, khàn giọng, liệt ruột, tắc ruột.

Không xác định tần suất

Loét da, da khô, mất nước, sâu răng.

Quá liều và độc tính

Liều cao của tiotropium có thể gây ra các dấu hiệu và triệu chứng kháng cholinergic. Tuy nhiên, không có phản ứng có hại kháng cholinergic toàn thân nào sau khi hít một liều cao tới 282 microgam tiotropium ở 6 người tình nguyện khỏe mạnh.

Trong một nghiên cứu trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, đã thấy viêm kết mạc hai bên và khô miệng sau khi hít nhắc lại mỗi ngày một lần 141 microgam tiotropium.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thông tin.

Tăng tác dụng/ độc tính: Tiotropium có thể làm tăng nồng độ/ tác dụng của các thuốc kháng cholinergic, các canabinoid, kali clorid. Pramlintid có thể làm tăng nồng độ/ tác dụng của tiotropium.

Giảm tác dụng: Tiotropium có thể làm giảm nồng độ/ tác dụng của các chất ức chế acetylcholinesterase, secretin.

Các chất ức chế acetylcholinesterase, peginterferon alpha-2b có thể làm giảm nồng độ/ tác dụng của tiotropium.