Tolbutamid

Tolbutamid là một sulphonylurê hạ đường huyết thế hệ 1, dùng đường uống trong điều trị bệnh đái tháo đường typ II (không phụ thuộc insulin). Thuốc tác dụng chủ yếu bằng cách tác động trên tế bào beta đảo Langerhans tuyến tụy, làm tăng giải phóng insulin. Vì vậy, thuốc chỉ có hiệu lực ở những người bệnh mà tế bào beta còn có khả năng hoạt động một phần. Cơ chế tác dụng còn chưa biết đầy đủ. Trước tiên thuốc gắn trên thụ thể ở bề mặt tế bào beta làm đóng kênh K ⁺, gây mở kênh Ca⁺⁺. Kết quả làm tăng nồng độ Ca⁺⁺ nội bào, gây tăng tiết insulin.

Tolbutamid được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Thuốc liên kết nhiều (90 đến 99%) với protein huyết tương, đặc biệt với albumin. Nửa đời của thuốc trong huyết thanh khoảng 4 - 7 giờ, nhưng có thể lâu hơn nhiều (đến 25 giờ). Dùng trước bữa ăn 30 phút, tolbutamid có nửa đời thải trừ ngắn, có thể có tác dụng hơn. Thời gian tác dụng kéo dài 6 - 12 giờ.

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan thành chất chuyển hóa carbonyl. Tolbutamid cũng có thể được chuyển hóa thành hydroxytolbutamid. Thuốc và các chất chuyển hóa của nó thải trừ trong nước tiểu và phân. Khoảng 75 - 85% liều sử dụng độc nhất tolbutamid thải trừ trong nước tiểu chủ yếu ở dạng chuyển hóa ít hoạt tính hạ đường huyết. Thuốc được tìm thấy trong sữa mẹ.

Tolbutamid được dùng để điều trị đái tháo đường thường không phụ thuộc insulin (typ II), thể nhẹ và vừa mà không đạt được sự kiểm soát đầy đủ đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Thuốc có thể nên dùng cho người cao tuổi và người dễ bị hạ đường huyết.

Không dùng tolbutamid cho người có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.

Không được dùng tolbutamid cho những người bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin (typ I), hôn mê và tiền hôn mê đái tháo đường, đái tháo đường nhiễm toan ceton, những người bị suy giảm chức năng thận, gan, vỏ thượng thận hoặc tuyến giáp.

Tolbutamid không được dùng trong khi mang thai vì đái tháo đường trong khi mang thai phải điều trị bằng insulin.

Thuốc chống chỉ định cho người bệnh có tình trạng dị hóa cấp, chấn thương, nhiễm khuẩn nặng...., điều trị đái tháo đường ở những người này không nên dùng thuốc dạng uống mà phải chuyển sang dùng insulin.

Không dùng tolbutamid trong các tình trạng hoại thư hoặc suy dinh dưỡng.

Các thuốc sulphonylurê có chiều hướng gây tăng cân và chỉ được kê đơn khi không kiểm soát được đường huyết bằng chế độ ăn kiêng. Với người bệnh béo phì nên xem xét dùng metformin.

Cần thận trọng nói chung với sulphonylurê khi dùng cho người cao tuổi và người suy gan, suy thận do nguy cơ hạ đường huyết. Có thể dùng tolbutamid có thời gian tác dụng ngắn trong trường hợp suy gan, suy thận nhưng phải theo dõi đường huyết chặt chẽ, và dùng với liều thấp nhất có khả năng kiểm soát được đường huyết.

Thận trọng khi dùng tolbutamid kết hợp với một số thuốc khác như rifampicin, corticosteroid, cimetidin, rượu, cafein (xem mục tương tác thuốc).

Vẫn phải duy trì chế độ ăn kiêng phù hợp trong thời gian dùng thuốc.

Thời kỳ mang thai

Tolbutamid không dùng cho người mang thai bị đái tháo đường, bởi vì đái tháo đường trong khi mang thai điều trị và kiểm soát bằng insulin là tốt hơn.

Thời kỳ cho con bú

Tolbutamid thải trừ qua sữa, nhưng thuốc được coi là thích hợp với người cho con bú.

Người cao tuổi, người suy yếu hoặc kém dinh dưỡng, suy gan, suy thận, suy thượng thận, suy tuyến yên là những đối tượng đặc biệt dễ bị hạ đường huyết khi dùng thuốc chống đái tháo đường nói chung.

Hạ đường huyết cũng dễ xảy ra khi người bệnh bỏ hoặc chậm bữa ăn, không ăn được do buồn nôn và nôn hoặc uống nhiều rượu, luyện tập thể dục quá mức bình thường.

Các tác dụng không mong muốn xảy ra ở khoảng 4% người bệnh.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, táo bón, đau thượng vị, vị giác suy kém.

Da: Phát ban, mày đay.

Chuyển hóa: Hạ đường huyết, đặc biệt người bệnh cao tuổi.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Giảm glucose huyết nặng.

Thần kinh trung ương: Ðau đầu, chóng mặt, buồn ngủ.

Da: Phát ban, đỏ da, ngứa, tăng nhạy cảm da với ánh sáng mặt trời.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Máu: Giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.

Da: Phát ban, nhạy cảm ánh sáng.

Gan: Enzym gan tăng cao, vàng da.

Hô hấp: Thở nông.

Chú giải:

Các triệu chứng của giảm glucose huyết có thể rất khác nhau và rất phong phú từ đổ mồ hôi lạnh, đánh trống ngực, tình trạng kích động và run rẩy, đến một trạng thái vô thức, các triệu chứng này thỉnh thoảng xuất hiện không có những triệu chứng báo trước.

Tolbutamid được dùng theo đường uống. Có thể sử dụng liều độc nhất trong ngày vào buổi sáng, nhưng tốt hơn vẫn là sử dụng theo chia liều. Liều sử dụng thay đổi và cần được điều chỉnh trên từng người bệnh tùy theo mức độ bệnh và đáp ứng điều trị của người bệnh. Liều thường dùng: Từ 500 mg đến 2000 mg/ngày, chia làm 2 - 3 lần, trước bữa ăn. Ðối với người bệnh mới được chẩn đoán, người bệnh có thể trọng dưới mức bình thường hoặc người bệnh sức khỏe kém, nên bắt đầu với liều thấp (1/2 viên 250 mg hoặc 500 mg) rồi căn cứ vào mức glucose máu để điều chỉnh dần dần, mỗi tuần một lần, cho tới khi đạt yêu cầu kiểm soát đường huyết.

Miconazol, ketoconazol làm giảm chuyển hóa của tolbutamid, làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nặng, thậm chí dẫn tới hôn mê. Cách phối hợp thuốc này là chống chỉ định.

Các thuốc ức chế men MAO (monoamin oxidase) có thể kéo dài tác dụng của các tác nhân chống đái tháo đường, vì thế tránh dùng cho người đái tháo đường.

Rifampicin kích thích sự chuyển hóa của tolbutamid, vì vậy phải tăng liều sulphonylurê.

Hormon tuyến giáp có thể làm tăng nhu cầu thuốc chống đái tháo đường.

Các steroid đồng hóa làm tăng tác dụng hạ glucose huyết, điều đó đòi hỏi giảm liều thuốc chống đái tháo đường.

Các thuốc chẹn beta kéo dài thời gian tác dụng hạ đường huyết của tolbutamid, và làm che lấp những dấu hiệu của giảm glucose huyết (vã mồ hôi, nhịp tinh nhanh, run rẩy). Tăng huyết áp có thể xảy ra trong khi glucose huyết giảm.

Cloramphenicol kéo dài nửa đời thải trừ đối với tolbutamid, có lẽ do ức chế sự chuyển hóa, nên giảm liều tolbutamid là cần thiết khi sử dụng cloramphenicol kéo dài.

Liều dùng cimetidin 1 g/ngày hoặc nhiều hơn có thể làm tăng tác dụng của tolbutamid.

Clofibrat và các chất ức chế enzym chuyển angiotensin làm tăng tác dụng của tolbutamid, đòi hỏi giảm liều tolbutamid.

Các corticosteroid có thể làm tăng nồng độ glucose huyết tương, đòi hỏi tăng liều thuốc chống đái tháo đường.

Thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm nặng thêm bệnh đái tháo đường, đòi hỏi tăng liều thuốc chống đái tháo đường.

Fluconazol có thể làm tăng nồng độ của tolbutamid trong huyết tương.        

Methyldopa làm giảm chuyển hóa tolbutamid, có thể làm tăng tác dụng giảm glucose huyết của tolbutamid.

Tolbutamid tương tác với rượu, kết quả là gây phản ứng giống như disulfiram (ví dụ như: Ðỏ bừng, đau đầu, nôn và buồn nôn) và làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Các thuốc chống viêm phi steroid làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Cần thiết phải điều chỉnh liều tolbutamid.

Lời khuyên

Sử dụng có hiệu quả ở người cao tuổi và những người khác có xu hướng giảm glucose huyết. Trong chế độ ăn uống của người bệnh đái tháo đường, cần có nhu cầu chuẩn thích hợp về các vitamin và khoáng chất. Ví dụ, sự bổ sung calci là cần thiết đối với người bệnh mang thai, cho con bú hoặc chế độ ăn uống nghèo calci.

Bảo quản dưới 25⁰C.

Triệu chứng: Hạ glucose huyết (bồn chồn, ớn lạnh liên tục, vã mồ hôi lạnh, hôn mê, lú lẫn, giảm thân nhiệt, da tái nhợt, khó khăn trong tập trung suy nghĩ, ngủ gà, đói cồn cào, đau đầu liên tục, đau bụng nhẹ, buồn nôn liên tục, bứt rứt, nhịp tim nhanh, co giật, run, đi không vững, mệt mỏi khác thường, yếu ớt, thị giác thay đổi.

Ðiều trị: Glucose hoặc 3 - 4 miếng đường uống với nước. Nếu người bệnh hôn mê, dùng 50 ml dung dịch glucose 50% tiêm tĩnh mạch nhanh. Có thể tiếp tục truyền dung dịch glucose loãng hơn (dung dịch 10%) với tốc độ để duy trì glucose máu ở mức khoảng 5,6 mmol/lít. Người bệnh cần được theo dõi chặt chẽ trong 24 đến 48 giờ, đề phòng tái phát hạ glucose huyết. Có thể dùng glucagon với liều 1 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp tới khi phục hồi ý thức.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018