Vancomycin

Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn, ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta - lactam. Vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Cho tới nay, chưa có báo cáo về kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh khác và vancomycin.

Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí, bao gồm: Tụ cầu, gồm Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả các chủng kháng methicilin không đồng nhất). liên cầu, gồm Streptococcus pneumoniae (kể cả chủng đã kháng penicilin), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, cầu tràng khuẩn (ví dụ Enterococcus faecalis) và Clostridiae. Vancomycin có tác dụng in vitro trên các vi khuẩn: Listeria monocytogenes,Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. và Bacillus spp.

Các vi khuẩn Gram âm đều kháng lại vancomycin. Thuốc không có tác dụng in vitro đối với các trực khuẩn Gram âm, Mycobacteria, nấm.

Clostridium difficile nhạy cảm tốt với thuốc, nhưng để tránh nguy cơ kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng. Không dùng vancomycin cho các trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá mức sau khi dùng kháng sinh.

Các chủng S. aureus hầu như chưa kháng vancomycin. Ngược lại, đã xuất hiện các chủng Staphylococcus haemolyticus tan máu kháng vancomycin. Một cơ chế kháng khác là: S. epidermidis sinh ra một chất nhớt polysacarid, làm cản trở và mất tác dụng của vancomycin và teicoplanin, ví dụ trường hợp viêm màng trong tim ở người bệnh có lắp van tim nhân tạo.

Với các Enterococcus, vancomycin không có hiệu lực cao như với các Staphylococcus. Thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn. Trong những năm gần đây, đã có sự gia tăng các chủng E. faecium kháng vancomycin, đây là mối đe dọa lớn chỉ có thể ngăn chặn bằng cách hạn chế dùng vancomycin. Tính kháng thuốc của cácEnterococcus có thể thông qua plasmid, do vậy sẽ có nguy cơ lan truyền trong bệnh viện nếu sử dụng vancomycin quá rộng rãi. Hiện nay, Enterococcus kháng khá nhiều thuốc là một mối đe dọa khắp thế giới.

Tại Việt Nam, cũng đã xuất hiện những chủng kháng vancomycin. Theo số liệu báo cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S. aureus, 4,5% các chủng S. epidermidis, 14,9% các chủng S. viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng vancomycin. 100% các chủng S. pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin. Do vậy, vancomycin không phải là thuốc chọn đầu tiên để dùng.

Ðộ nhạy cảm

Nồng độ tối thiểu ức chế (MIC) của vancomycin đối với hầu hết các chủng nhạy cảm từ 0,1 đến 2,0 microgam/ml. Nồng độ diệt khuẩn của thuốc không cao hơn nhiều so với MIC. Các chủng vi khuẩn có MIC dưới 4,0 microgam/ml được coi là nhạy cảm với vancomycin, các chủng có MIC từ 4,0 microgam/ml đến 16,0 microgam/ml là nhạy cảm vừa phải. Các chủng vi khuẩn có MIC từ 16 microgam/ml trở lên được xếp là loại kháng thuốc. Bột vancomycin chuẩn có MIC từ 0,5 microgam/ml tới 2,0 microgam/ml đối với S. aureus ATCC 29213 và từ 1,0 tới 4,0 microgam/ml đối với E. faecalis (sưu tập chủng mẫu chuẩn của Mỹ - ATCC 29212).

Dược động học

Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống. Thuốc được tiêm tĩnh mạch để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân. Tiêm bắp gây đau.

Với những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1 g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương là 60 - 65 microgam/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong. Một giờ sau, nồng độ thuốc trong huyết tương là 25 - 35 microgam/ml và sau 11 giờ là 8 microgam/ml.

Tiêm trong màng bụng 30 mg/kg, 60% liều dùng được hấp thu trong 6 giờ, nồng độ huyết tương khoảng 10 microgam/ml.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố trong các dịch ngoại bào. Nồng độ ức chế vi khuẩn đạt được tại dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng hoạt dịch, trong nước tiểu, trong dịch thẩm tách màng bụng, và trong mô tiểu nhĩ. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy rất thấp khi màng não không bị tổn thương.

Thể tích phân bố của thuốc xấp xỉ 60 lít/70 kg (diện tích thân thể bằng 1,73 m²). Nửa đời của thuốc từ 3 đến 13 giờ, trung bình 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường, có thể kéo dài hơn ở người bị tổn thương thận và tới 7 ngày hoặc hơn nữa ở những người bệnh suy thận nặng. Khi nồng độ thuốc trong huyết tương là 10 - 100 microgam/ml, đo bằng phương pháp siêu lọc, thấy có 55% liều vancomycin liên kết với protein huyết tương. Thuốc hầu như không chuyển hóa.

Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy chức năng thận đóng vai trò rất quan trọng. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 70 - 80% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Không loại bỏ được vancomycin bằng phương pháp thẩm tách máu hay thẩm tách màng bụng.

Vancomycin là kháng sinh chỉ được sử dụng trong bệnh viện và chỉ cho những người bệnh được theo dõi chặt chẽ, vì có nguy cơ cao về các phản ứng phụ. Thuốc được chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn nặng, bệnh thận và tim:

Trong các trường hợp nhiễm khuẩn máu khó điều trị do các vi khuẩn Gram dương như viêm màng trong tim nhiễm khuẩn và viêm màng trong tim có lắp van nhân tạo. Vancomycin được chỉ định khi người bệnh dị ứng penicilin hoặc đã điều trị thất bại. Nếu điều trị viêm màng trong tim bằng benzylpenicilin phối hợp với aminoglycosid không có hiệu quả sau 2 - 3 ngày, thì nên dùng vancomycin. Có thể phối hợp với aminoglycosid hoặc rifampicin để tăng hiệu lực.

Các trường hợp nhiễm khuẩn máu nặng do tụ cầu mà các kháng sinh khác không có tác dụng, như nhiễm khuẩn do S. aureus kháng isoxazolyl - penicilin, hay phổ biến hơn là S. epidermidis kháng isoxa - penicilin.

Các nhiễm khuẩn cầu nối do Staphylococcus thường là S. epidermidis, như trường hợp dẫn lưu não thất và cầu nối lọc máu. Phương pháp điều trị thẩm tách màng bụng lưu động liên tục, hiện đại cũng thường gặp biến chứng nhiễm khuẩn, mà tỉ lệ cao là do cầu khuẩn Gram dương (chủ yếu là S. epidermidis). Vancomycin có tác dụng tốt trong trường hợp này, dùng tiêm tĩnh mạch và cho vào dịch thẩm tách.

Dùng dự phòng viêm màng trong tim trước phẫu thuật đặc biệt là phẫu thuật phụ khoa và đường ruột cho các người bệnh dị ứng penicilin.

Nguy cơ gia tăng các chủng E. faecium kháng vancomycin là lý do quan trọng không dùng vancomycin uống để điều trị viêm đại tràng giả mạc. Trong các trường hợp này, metronidazol được khuyến cáo ưu tiên lựa chọn để điều trị.

Người có tiền sử dị ứng với thuốc.

Dùng vancomycin kéo dài có thể làm phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy cảm, vì vậy cần phải theo dõi cẩn thận.

Với các người bệnh suy giảm chức năng thận, cần phải điều chỉnh liều và theo dõi chức năng thận chặt chẽ.

Cần tránh dùng đồng thời với các thuốc có độc tính cao trên thận và thính giác. Dùng đồng thời với aminoglycosid gây nguy cơ độc cao với thận, tuy nhiên vẫn cần phối hợp thuốc trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng.

Cần đo chức năng thính giác nhiều lần phòng nguy cơ độc đối với thính giác khi dùng vancomycin.

Theo dõi số lượng bạch cầu các người bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc dùng phối hợp thuốc vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục.

Vancomycin gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch. Ðau, ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch.

Viêm tắc tĩnh mạch có thể xảy ra. Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc pha loãng (2,5 đến 5 mg/ml) và thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần suất và mức độ nặng của tác dụng phụ này.

Thời kỳ mang thai

Kinh nghiệm lâm sàng và các dữ liệu về dùng thuốc cho người mang thai còn ít. Chưa rõ thuốc có ảnh hưởng tới khả năng sinh sản hay không.

Mới có duy nhất một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (1991), theo dõi khả năng gây độc trên thận và thính giác cho trẻ sơ sinh của 10 bà mẹ dùng vancomycin tiêm tĩnh mạch trong lúc mang thai. Không có trường hợp nào bị mất khả năng nghe và độc với thận do vancomycin. Thuốc đã tìm thấy được trong máu cuống nhau. Tuy nhiên, số lượng người bệnh trong nghiên cứu này còn ít và thuốc chỉ được dùng trong 6 tháng cuối của thai kỳ nên chưa rõ vancomycin có gây hại cho thai nhi hay không. Chỉ dùng vancomycin cho người mang thai trong trường hợp thật cần thiết, cho những người bệnh nhiễm khuẩn rất nặng.

Thời kỳ cho con bú

Vancomycin tiết qua sữa mẹ. Ảnh hưởng của vancomycin trên trẻ đang bú mẹ có dùng vancomycin chưa được biết rõ. Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống, khi ống tiêu hóa bình thường, nguyên vẹn. Do vậy, hấp thu thuốc vào hệ tuần hoàn của trẻ không đáng kể. Tuy vậy, có ba vấn đề với trẻ đang bú sữa mẹ: gây biến đổi vi khuẩn chí đường ruột, tác dụng trực tiếp lên trẻ đang bú mẹ (ví dụ như phản ứng dị ứng hay mẫn cảm) và làm sai kết quả nuôi cấy vi khuẩn. Căn cứ vào tầm quan trọng của thuốc đối với bà mẹ để quyết định ngừng thuốc hay ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất với vancomycin là viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng. Nếu truyền thuốc quá nhanh, có nguy cơ xảy ra phản ứng rất nghiêm trọng do giải phóng histamin, đó là hiện tượng giả dị ứng. Các phản ứng này rất khó phân biệt với phản ứng tăng mẫn cảm miễn dịch thực sự.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Phản ứng giả dị ứng có thể xảy ra ở 3% người bệnh dùng thuốc. Có 3 loại phản ứng:

Ban đỏ dữ dội: Hội chứng cổ đỏ hay người đỏ. Ban đỏ được thấy ở họng, phần ngực trên và mặt. Phản ứng da này có thể xuất hiện trong vòng 10 phút. Mày đay và ngứa cũng có thể xảy ra. Ban đỏ sẽ mất trong vòng vài giờ.

Hạ huyết áp: Hạ huyết áp tâm thu, xuống khoảng 20 - 25%. Thậm chí có những trường hợp vô tâm thu khi truyền thuốc quá nhanh.

Ðau và co thắt cơ: Người bệnh bị cơn đau cấp ở ngực và hệ cơ sau lưng. Ðiện tâm đồ vẫn bình thường. Thở rít và suy hô hấp có thể xảy ra.

Những phản ứng này lành tính, tùy thuộc vào mức độ giải phóng histamin. Dùng thuốc kháng thụ thể histamin - 1, hydroxyzin 50 mg, hai giờ trước khi truyền vancomycin sẽ giảm bớt nguy cơ của các phản ứng này. Vancomycin phải được truyền chậm.

Tuần hoàn: Viêm tắc tĩnh mạch. Truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách dung dịch truyền tới nồng độ 2,5 - 5 mg/ml sẽ giảm bớt đáng kể nguy cơ phản ứng này.

Tiết niệu - sinh dục: Tăng creatinin và nitrogen huyết thanh là biểu hiện độc và tổn thương thận.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Da: Phát ban, mày đay, ngứa.

Tai: Giảm khả năng nghe, hoặc điếc.

Hiếm gặp, ADR< 1/1000

Toàn thân: Phản ứng phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt.

Máu: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.

Da: Viêm da tróc.

Tai: Ù tai.

Ðã có một số ca mất bạch cầu hạt có hồi phục hoặc viêm đại tràng giả mạc. Ðộc tính trên thính giác có thể hồi phục hoặc vĩnh viễn. Chủ yếu gặp ở người bệnh dùng thuốc quá liều, người bệnh đã bị giảm thính lực từ trước, và người bệnh dùng đồng thời với các thuốc độc với thính giác khác như các aminoglycosid.

Nếu phản ứng giả dị ứng xảy ra, thường không cần ngừng thuốc. Tuy nhiên, để tiếp tục điều trị cần theo dõi người bệnh cẩn thận và phải truyền thuốc thật chậm.

Liều lượng và cách dùng

Vancomycin được truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân. Thuốc rất kích ứng với mô nên không được tiêm bắp. Thuốc tiêm vào trong ống sống, não thất hoặc màng bụng chưa xác định được độ an toàn và tính hiệu quả. Vancomycin uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân.

Truyền tĩnh mạch: Thêm 10 ml nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc 20 ml vào lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn. Như vậy, sẽ được dung dịch chứa 50 mg/ml. Dung dịch này có thể bền vững trong 14 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh. Dung dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong 100 ml (hoặc 200 ml) dung môi, và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất trong 60 phút. Dung dịch vancomycin có thể pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%, có thể bền vững 14 ngày nếu để trong tủ lạnh; hoặc với dung dịch tiêm truyền Ringer lactat, hoặc Ringer lactat và dextrose 5%, có thể bền vững trong 96 giờ nếu để tủ lạnh.

Cần tránh tiêm tĩnh mạch nhanh và trong khi truyền phải theo dõi chặt chẽ để phát hiện hạ huyết áp nếu xảy ra.

Khi không thể truyền tĩnh mạch gián đoạn, có thể truyền liên tục: Cho 1 - 2 gam vancomycin đã pha vào dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ.

Liều dùng được tính theo vancomycin base.

Ða số nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm có đáp ứng với điều trị trong vòng 48 - 72 giờ. Thời gian điều trị phụ thuộc vào loại và mức độ nhiễm khuẩn.

Với người có chức năng thận bình thường

Người lớn: 500 mg, cứ 6 giờ/lần hoặc 1 g, cứ 12 giờ/lần.

Viêm nội tâm mạc do tụ cầu: Phải điều trị ít nhất 3 tuần.

Ðể phòng viêm nội tâm mạc ở người bệnh dị ứng penicilin có nguy cơ cao khi nhổ răng hoặc một thủ thuật ngoại khoa, có thể cho một liều duy nhất 1 gam vancomycin truyền tĩnh mạch trước khi làm thủ thuật, cùng với gentamycin tĩnh mạch. Nếu người bệnh phải phẫu thuật đường tiêu hóa hoặc tiết niệu - sinh dục, cho thêm 1 liều các thuốc đó sau 8 giờ.

Trẻ em: 10 mg/kg, cứ 6 giờ/lần.

Trẻ sơ sinh: Liều đầu tiên 15 mg/kg, tiếp theo là 10 mg/kg, cứ 12 giờ/lần trong tuần đầu tuổi, và cứ 8 giờ/lần các tuần sau cho tới 1 tháng tuổi.

Phòng viêm nội tâm mạc ở bệnh nhi có nguy cơ cao bị dị ứng penicilin cần nhổ răng hoặc thủ thuật ngoại khoa khác: 20 mg/kg bắt đầu 1 giờ trước khi làm thủ thuật và lặp lại 8 giờ sau.

Phẫu thuật dạ dày - ruột hoặc đường tiết niệu sinh dục: 20 mg/kg bắt đầu 1 giờ trước khi phẫu thuật, và kèm với gentamycin 2 mg/kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, bắt đầu nửa giờ tới 1 giờ trước khi phẫu thuật. Tiêm lại 2 thuốc đó sau 8 giờ.

Với người có chức năng thận suy giảm và người cao tuổi

Liều lượng cần phải điều chỉnh ở người bệnh có chức năng thận suy giảm, ở trẻ đẻ non và người cao tuổi. Ðo nồng độ vancomycin trong huyết thanh có thể giúp ích, đặc biệt ở người bệnh bị bệnh rất nặng.

Nếu đo được hoặc tính được chính xác độ thanh thải creatinin thì liều lượng đối với đa số người bệnh bị tổn thương thận có thể tính theo tốc độ lọc cầu thận ml/phút (gấp khoảng 15 lần tốc độ lọc cầu thận ml/phút). Thí dụ, độ thanh thải creatinin là 100 ml/phút, thì liều vancomycin trong 24 giờ bằng 1545 mg/24 giờ.

Bảng liều dùng của vancomycin cho người suy thận (theo Moellering và cộng sự)

Liều đầu tiên không được dưới 15 mg/kg, ngay cả ở người bệnh có suy thận nhẹ và trung bình. Số liệu trên không có giá trị đối với người bệnh mất chức năng thận. Ðối với người bệnh loại này, liều đầu tiên 15 mg/kg và để duy trì nồng độ, cần cho liều duy trì 1,9 mg/kg/24 giờ. Sau đó, cứ 7 đến 10 ngày dùng 1 liều 1 g.

Ðộ thanh thải creatinin có thể tính theo creatinin huyết thanh:

Cho nam giới:

Ðộ thanh thải creatinin = thân trọng (kg) x (140 - tuổi người bệnh)/72 x nồng độ creatinin huyết thanh (mg/100 ml)

Cho nữ giới:

Ðộ thanh thải creatinin = 0,85 x trị số trên

Các thuốc gây mê dùng đồng thời với vancomycin có thể gây ban đỏ, nóng bừng giống phản ứng giải phóng histamin và phản ứng dạng phản vệ.

Các thuốc độc với thận và thính giác (dùng ngoài hoặc toàn thân) dùng đồng thời hoặc tiếp theo, ví dụ như amphotericin B, aminoglycosid, bacitracin, polymyxin B, colistin, viomycin hay cisplatin cần phải theo dõi thật cẩn thận. Phối hợp thuốc với aminoglycosid gây nguy cơ độc tính cao trên thận, chỉ được sử dụng trong trường hợp thật cần thiết, như trường hợp nhiễm khuẩn rất nặng.

Dùng đồng thời với dexamethason làm giảm hiệu quả điều trị viêm màng não của vancomycin. Trong phác đồ điều trị viêm màng não do Pneumococcus, dexamethason thường được chỉ định để hạn chế tác động của sự nhiễm khuẩn. Thuốc có tác dụng làm giảm viêm hàng rào máu - não và do vậy sẽ làm giảm đáng kể khả năng thấm vào não của vancomycin vì thuốc chỉ có khả năng vào dịch não tủy khi màng não bị viêm.

Trước khi hòa tan vào nước, lọ vancomycin cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, 15 - 30^oC. Khi đã pha, dung dịch có hiệu lực trong 24 giờ ở nhịêt độ phòng và 96 giờ nếu để tủ lạnh.

Dung dịch vancomycin hydroclorid có pH acid, nên tương kỵ với các chế phẩm kiềm và các thuốc không bền vững ở pH thấp. Ðã thấy có tương kỵ giữa vancomycin với aminophylin, aztreonam, barbiturat kể cả phenobarbiton, benzylpenicilin (đặc biệt là trong dung dịch dextrose), ceftazidim, ceftriaxon, cloramphenicol natri, dexamethason natri phosphat, dung dịch tăng thể tích huyết tương gelatin hoặc polygelin, heparin natri, idarubicin, methicilin natri, natri bicarbonat, ticarcilin, và warfarin natri. Các báo cáo về tương kỵ nhiều khi không thống nhất. Nồng độ dung dịch và thành phần các dung dịch dùng pha loãng cũng ảnh hưởng đến tính tương kỵ.

Dùng thuốc quá liều tăng nguy cơ gây độc của thuốc.

Xử lý khi dùng thuốc quá liều: Ðiều trị hỗ trợ, duy trì mức lọc cầu thận. Loại bỏ vancomycin bằng phương pháp thẩm tách ít có hiệu quả. Lọc máu qua màng và qua chất hấp phụ giúp tăng tốc độ thải trừ vancomycin.