Naltrexon

Naltrexon là thuốc đối kháng đặc hiệu trên thụ thể opiat tương tự naloxon, nhưng tác dụng mạnh hơn naloxon 2 - 9 lần và thời gian tác dụng dài hơn. Khác với levallorphan và nalorphin, naltrexon ít hoặc không có hoạt tính chủ vận. Trên người gần đây không dùng opiat, naltrexon với liều bình thường, không hoặc có rất ít tác dụng dược lý. Khi uống liều 30 - 50 mg/ngày, naltrexon giảm đau không đáng kể, chỉ gây ngủ nhẹ, không ức chế hô hấp, không gây loạn thần, không làm thay đổi huyết áp.

Trên người dùng liều cao morphin và các thuốc giảm đau opiat khác, naltrexon đối kháng hầu hết các tác dụng của opiat như trạng thái ức chế hô hấp, co đồng tử, sảng khoái và sự thèm thuốc, nhưng naltrelxol có thể làm mất tác dụng chủ quan (như sảng khoái) nhiều hơn là tác dụng khách quan (như ức chế hô hấp hoặc co đồng tử) của thuốc opiat.  Naltrexon không gây lệ thuộc thuốc và không gây nhờn thuốc. Naltrexon có thể thúc đẩy hội chứng cai thuốc nhanh chóng xuất hiện ở người nghiện opiat hoặc pentazocin. Vì thời gian tác dụng của naltrexon có thể ngắn hơn so với thuốc opiat nên tác dụng của opiat có thể trở lại khi hết tác dụng của naltrexon.

Cơ chế: Chưa biết rõ cơ chế đối kháng của naltrexon. Tuy nhiên cũng giống naloxon, naltrexon có lẽ đối kháng cạnh tranh trên các thụ thể m, k, và d của opiat ở thần kinh trung ương. Trong đó, naltrexon có ái lực mạnh nhất trên thụ thể m.

Cơ chế điều trị nghiện rượu của naltrexon chưa rõ, tuy nhiên các nghiên cứu đã chỉ ra rằng rượu có thể kích thích giải phóng các opiat nội sinh, làm tăng tác dụng sảng khoái. Các thuốc đối kháng opiat (naltrexon) ức chế tác dụng của opiat nội sinh vì vậy làm giảm sự hứng thú với rượu nên được dùng điều trị nghiện rượu.

Dược động học

Naltrexon hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá (96%). Tuy nhiên do có chuyển hoá bước đầu ở gan nên sinh khả dụng của thuốc chỉ khoảng 5 - 40%. Nồng độ đỉnh huyết tương của naltrexon và 6-b-naltrexol (chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính của naltrexon) thường đạt được tròng vòng 1 giờ sau khi uống 1 viên nén. Nồng độ huyết tương 6-b-naltrexol thường gấp 1,5 - 10 lần nồng độ huyết tương của naltrexon.

Naltrexon và 6-b-naltrexol không tích luỹ hoặc tích luỹ rất ít sau khi dùng thuốc lâu ngày. Sau khi uống 15 - 30 phút thuốc bắt đầu tác dụng đối kháng ở một số ít người  bệnh đang dùng morphin lâu ngày. Cho uống 1 liều duy nhất naltrexon 15 mg ngay sau khi tiêm morphin dưới da liều 30 mg, tác dụng của thuốc thấy rõ trong vòng 6 giờ, tối đa trong vòng 12 giờ và kéo dài ít nhất 24 giờ. Mức độ và thời gian tác dụng của naltrexon liên quan trực tiếp  đến nồng độ thuốc trong huyết tương và mô. Thời gian tác dụng tuỳ thuộc liều dùng, thường từ 24 - 72 giờ. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 20%. Thuốc phân bố rộng khắp cơ thể, vào được dịch não tuỷ, hồng cầu và nước bọt. Thể tích phân bố ở người nghiện opiat có chức năng gan thận bình thường sau khi uống liều 100 mg khoảng 16,1 lít/kg. Thuốc chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hoá chính là 6-b-naltrexol có hoạt tính như naltrexon nhưng yếu hơn nhiều. Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu trong vòng 48 giờ dưới  dạng đã chuyển hoá, chỉ khoảng dưới 2% ở dạng chưa chuyển hoá, khoảng 5% thải trừ qua phân chủ yếu ở dạng 6-b-naltrexol. Nửa đời của naltrexon khoảng 4 giờ, của 6-b-naltrexol khoảng 13 giờ không phụ thuộc vào liều.

Chưa biết lọc máu hoặc thẩm phân màng bụng có loại bỏ được naltrexon không.

Điều trị củng cố sau cai nghiện opiat thành công với mục đích ngăn ngừa tái nghiện.

Điều trị nghiện rượu cũng với mục đích chống tái nghiện, dùng củng cố sau khi đã cai nghiện thành công.

Mẫn cảm với thuốc.

Đang dùng opiat (trừ trường hợp cấp cứu), đang có hội chứng cai thuốc cấp tính, nghiện opiat chưa cai, có hội chứng cai thuốc khi làm test thử naloxon; xét nghiệm nước tiểu dương tính với opiat.

Suy gan, viêm gan cấp.

Tránh dùng naltrexon cho người đang dùng opiat vì có thể gây hội chứng cai thuốc nặng và đột ngột.

Khi cần phải giảm đau, liều dùng thuốc loại opiat phải cao hơn thông thường nên dễ gây ức chế hô hấp, cần phải ngừng naltrexon ít nhất 48 giờ trước khi dùng thuốc giảm đau opiat.

Dùng thận trọng ở bệnh nhân suy gan, suy thận. Phải làm xét nghiệm trước và trong khi điều trị.

Vì thời gian tác dụng của naltrexon có thể ngắn hơn của một số opiat, nên phải giám sát chặt chẽ bệnh nhân, nếu cần có thể dùng naltrexon nhắc lại.

Thời kỳ mang thai

Do chưa có đầy đủ thông tin về việc dùng thuốc trên người mang thai nên thuốc chỉ dùng cho người mang thai khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Do không biết thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không, vì vậy nên dùng thuốc thận trọng cho người đang nuôi con bú.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hoá: Đau bụng, buồn nôn, nôn, táo bón, tăng enzym gan

Thần kinh: Đau đầu, khó ngủ, lo âu, hồi hộp, dễ bị kích thích, mệt mỏi, giảm hoặc tăng khả năng hoạt động, ức chế tâm thần, hội chứng cai thuốc.

Cơ xương: Đau cơ, khớp.

Da: Ban da.

Khác: Rét run, khát.

Ít gặp, 1/1000 <ADR < 1/100

Tiêu hoá: Đầy hơi, tiêu chảy, đau, loét dạ dày, trĩ.

Thần kinh: Chứng nằm ngồi không yên, lú lẫn, ảo giác, ác mộng, khó phát âm, mất định hướng, ngủ gà.

Cơ xương: Run cơ, đau vai, đau chân.

Da: Da dầu, ngứa, trứng cá, rụng tóc.

Hô hấp: Sung huyết mũi, ho, đau họng, tăng tiết nhày.

Tim mạch: Viêm tắc tĩnh mạch, phù, tăng huyết áp, hồi hộp, nhịp nhanh

Khác: Rối loạn thị giác, đau mắt, đau tai, nhạy cảm với ánh sáng, tăng hoặc giảm cân, khô miệng.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Chức năng gan bất thường, ban xuất huyết giảm tiểu cầu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR.

Ở liều thông thường, tác dụng không mong muốn của naltrexon thường từ mức nhẹ đến trung bình và mất dần sau vài ngày.

Naltrexon có thể làm hội chứng cai thuốc ở người nghiện opiat xuất hiện nhanh và nặng. Triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra sau dùng naltrexon 5 phút và kéo dài 48 giờ. Vì vậy, khi bắt buộc dùng opiat để giảm đau trong phẫu thuật, phải ngừng naltrexon trước ít nhất 48 giờ. Các triệu chứng cai thuốc gồm: thèm thuốc, lú lẫn, buồn ngủ, ảo giác, đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy. Ngoài ra, sốt, lạnh, đau cơ, đau khớp... cũng có thể gặp. Để giảm hội chứng cai thuốc, nên dùng naltrexon đúng theo hướng dẫn ở mục Liều lượng và cách dùng. Ngoài ra để giảm hội chứng cai thuốc, khởi đầu dùng naltrexon nên phối hợp với clonidin.

Độc tính với gan của naltrexon tuỳ thuộc vào liều dùng. Vì vậy cần xác định chức năng gan trước khi dùng thuốc và tránh dùng liều cao hơn thông thường (50 mg/ngày).

Cách dùng: Thuốc uống. Để tránh tác dụng phụ về tiêu hoá, nên uống thuốc cùng với thức ăn, hoặc thuốc kháng acid dạ dày hoặc sau bữa ăn.

Trước khi bắt đầu dùng naltrexon để điều trị củng cố sau cai thuốc opiat, phải chắc chắn người nghiện đã được khử độc hoàn toàn, nghĩa là không còn thuốc opiat trong cơ thể. Người nghiện phải cai thuốc opiat ít nhất từ 7 - 10 ngày (đối với thuốc tác dụng ngắn như heroin, morphin…) đến ít nhất 10 - 14 ngày (đối với opiat tác dụng dài như methadon) và phải kiểm tra opiat trong nước tiểu, nếu kết quả âm tính mới bắt đầu liệu pháp naltrexon.

Phải làm test kiểm tra naloxon để xác định không còn phụ thuộc vào thuốc như sau:  Tiêm tĩnh mạch naloxon 200 microgam và theo dõi người bệnh trong 30 giây để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng cai thuốc; nếu không có gì sảy ra, cho thêm một liều 600 microgam và theo dõi người bệnh trong 30 phút. Nếu có dấu hiệu nghi ngờ, làm test kiểm tra lại bằng cáh tiêm tĩnh mạch 1,6 mg. Một cách khác, có thể tiêm tĩnh mạch bằng test kiểm tra liều duy nhất 800 microgam tiêm dưới da.

Khi test kiểm tra âm tính, có thể bắt đầu cho uống naltrexon để duy trì cai thuốc.

Liều lượng:

Điều trị củng cố sau cai thuốc opiat:

Liều khởi đầu là 25 mg. Nếu không có dấu hiệu hội chứng cai thuốc sảy ra, liều sau có thể tăng lên 50 mg/ngày. Liều duy trì thông thường là 350 mg/tuần chia ra làm liều 50 mg/ngày. Khoảng cách chia liều có thể kéo dài để làm người bệnh dễ chấp nhận; thí dụ liều 100 mg uống vào ngày thứ 2 và thứ 4 và 150 mg uống vào ngày thứ  6.

Chưa xác định được thời gian kéo dài tối ưu dùng naltrexon duy trì và phải dựa vào nhu cầu và đáp ứng với thuốc của từng người bệnh. Thông thường, người nghiện cần tối thiểu 6 tháng để thay đổi ứng xử để duy trì bỏ thuốc, và liệu pháp naltrexon có thể giúp ích trong thời gian này.

Điều trị nghiện rượu cùng với liệu pháp tâm lý:

Uống 50 mg/ngày, trong 3  tháng. Nếu có tác dụng phụ về tiêu hoá, liều khởi đầu có thể là 25 mg/ngày rồi điều chỉnh dần. Thời gian điều trị tối ưu natrexon chưa xác định được.

Thuốc không dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi vì chưa xác định được độ an toàn.

Với opiat: Naltrexon gây hội chứng cai thuốc nặng, vì vậy không dùng đồng thời naltrexon với opiat.

Với các thuốc chuyển hoá qua gan: Naltrexon chuyển hoá nhiều ở gan, nên các thuốc chuyển hoá qua gan có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ naltrexon trong huyết tương, vì vậy khi phối hợp cần thận trọng. Trên động vật và in vitro, naltrexon và 6-b-naltrexol ức chế chuyển hoá của anilin và aminopyrin ở microsom gan.

Với disulfiram: Không nên dùng đồng thời trừ khi thật cần thiết vì có khả năng làm tăng độc tính với gan.

Với dẫn xuất phenothiazin (thioridazin): Khi dùng đồng thời có thể làm tăng buồn ngủ, có thể gặp ngủ gà, ngủ lịm.

Thuốc nên bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30^oC, trong bao bì kín.

Chưa có nhiều kinh nghiệm về quá liều và xử trí quá liều naltrexon. Vì vậy khi quá liều, ngay lập tức gây nôn, rửa dạ dày kết hợp điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018