Phenytoin

Dược lực học

Phenytoin là dẫn chất hydantoin có tác dụng chống co giật và gây ngủ nên được dùng chống động kinh cơn lớn và động kinh cục bộ khác và cả động kinh tâm thần vận động. Thuốc không được dùng chống động kinh cơn nhỏ. Phenytoin rút ngắn cơn phóng điện và có tác dụng ổn định màng, làm hạn chế sự lan truyền phóng điện trong ổ động kinh. Phối hợp với các thuốc chống động kinh khác rất phức tạp, nên tránh.

Dược động học

Phenytoin uống thường có sinh khả dụng cao, khoảng 80 - 95%. Thức ăn làm tăng hấp thu thuốc. Nửa đời sinh học phụ thuộc vào liều dùng, trung bình khoảng 13 giờ khi nồng độ thấp trong huyết thanh, nhưng tăng lên xấp xỉ 46 giờ khi nồng độ ổn định khoảng 80 micromol/lít (20 microgam/ml). Mức cân bằng ổn định ở người lớn đạt được sau 2 tuần điều trị hoặc lâu hơn. Trẻ em trước tuổi dậy thì thải trừ thuốc nhanh hơn, vì vậy liều dùng theo cân nặng cần cao hơn để đạt nồng độ điều trị trong huyết tương.

Phenytoin liên kết với protein huyết tương ở mức độ rất cao (90% hoặc hơn), nhưng có thể giảm hơn ở trẻ sơ sinh (84%), ở người mang thai, ở người bệnh tăng urê huyết hoặc giảm albumin huyết. Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan và đào thải ra nước tiểu dưới dạng không còn hoạt tính. Dạng không chuyển hóa bài tiết qua thận chỉ chiếm dưới 5% liều dùng.

Tác dụng điều trị tốt đạt được ở nồng độ huyết thanh 40 - 80 micromol/lít (10 - 20 microgam/ml), nhưng phải xem xét toàn bộ tình trạng lâm sàng của người bệnh để vừa kiểm soát được cơn động kinh, vừa kiểm soát các phản ứng có hại. Nồng độ trong huyết thanh từ 80 - 159 micromol/lít (20 - 40 microgam/ml) thường gây triệu chứng ngộ độc; trên 159 micromol/lít (40 microgam/ml) gây ngộ độc nặng.

Ðộng kinh cơn lớn, cơn động kinh cục bộ khác.

Ðộng kinh tâm thần - vận động.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Quá mẫn với các dẫn chất hydantoin.

Suy gan, suy thận, đái tháo đường. Ngừng điều trị nhanh có thể gây nguy cơ tăng số cơn động kinh, thậm chí nguy cơ trạng thái động kinh. Nguy cơ tăng sản lợi, do đó cần vệ sinh miệng tốt.

Thời kỳ mang thai

Phenytoin qua nhau thai; phải cân nhắc nguy cơ/lợi ích, vì thuốc có khả năng làm tăng khuyết tật thai nhi; cơn động kinh có thể tăng trong thai kỳ đòi hỏi phải tăng liều; chảy máu có thể xảy ra ở mẹ khi sinh và ở trẻ sơ sinh. Có thể tiêm vitamin K phòng chảy máu cho mẹ lúc đẻ và cho trẻ sơ sinh ngay sau khi sinh.

Thời kỳ cho con bú

Phenytoin tiết vào sữa mẹ ở nồng độ thấp, nên mẹ dùng thuốc vẫn có thể cho con bú.

Nhìn chung 100% số người bệnh có phản ứng không mong muốn. Hay gặp nhất là buồn ngủ và giảm tập trung chú ý.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Buồn ngủ, chóng mặt.

Máu: Nồng độ acid folic huyết thanh thấp.

Thần kinh: Mất điều hòa, rung giật nhãn cầu, run đầu chi.

Tiêu hóa: Tăng sản lợi.

Da: Ngoại ban, mày đay, rậm lông.

Gan: Tăng transaminase.

Mắt: Rối loạn thị giác.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Khó tiêu, buồn nôn, nôn.

Cơ quan khác: Bệnh hạch lympho (sốt, ngoại ban, hạch bạch huyết to).

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Toàn thân: Luput ban đỏ toàn thân.

Máu: Giảm bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm tiểu cầu.

Tuần hoàn: Blốc nhĩ thất.

Da: Hội chứng Stevens - Johnson.

Gan: Viêm gan

Chuyển hóa: Tăng glucose huyết, nhuyễn xương

Tâm thần: Lú lẫn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Dùng vitamin D để phòng ngừa nhuyễn xương. Một chương trình bắt buộc làm sạch răng do nhà chuyên môn thực hiện phối hợp với người bệnh tự làm vệ sinh trong 10 ngày đầu sử dụng phenytoin sẽ giảm tối thiểu tốc độ phát triển và mức độ nặng của tăng sản lợi. Hướng dẫn người bệnh vệ sinh răng miệng thích hợp, kể cả thận trọng trong sử dụng đều đặn bàn chải đánh răng và tăm. Kiểm tra chức năng gan, theo dõi công thức máu và dấu hiệu kém dung nạp thuốc để giảm liều kịp thời vì chỉ quá liều một ít đã có thể gây ngộ độc.

Liều phenytoin phải được điều chỉnh theo nhu cầu từng người bệnh để khống chế cơn động kinh, nên cần giám sát nồng độ thuốc trong huyết tương (10 - 20 microgam/ml).

Các tên thương mại khác nhau của phenytoin cũng như các dạng bào chế khác nhau của cùng một nhà sản xuất cũng có sinh khả dụng và tốc độ hòa tan khác nhau, do đó người bệnh cần tiếp tục dùng loại thuốc đã dùng ban đầu để ổn định bệnh, và nếu cần thay thuốc khác thì cần thiết phải ổn định lại.

Ðể giảm bớt kích ứng dạ dày, phenytoin phải uống cùng hoặc sau bữa ăn.

Nếu người bệnh đang dùng thuốc chống động kinh khác, mà chuyển sang phenytoin thì phải thực hiện dần dần, liều dùng có thể chồng lên nhau.

Khi tiêm tĩnh mạch, phải chọn một tĩnh mạch lớn, dùng kim to hoặc một ống thông tĩnh mạch để tiêm với tốc độ không được vượt quá 50 mg/phút. Tiêm nhanh có thể gây hạ huyết áp, trụy tim mạch hoặc ức chế hệ thần kinh trung ương, do thuốc tiêm có chất propylen glycol.

Không khuyến khích tiêm bắp vì hấp thu chậm và kích ứng tại chỗ.

Lắc hỗn dịch trước khi dùng. Chú ý khi sử dụng nang thuốc tác dụng kéo dài hoặc nang tác dụng nhanh. Chỉ nang thuốc tác dụng kéo dài mới được sử dụng 1 lần/ngày. Không nên dùng nang thuốc tác dụng nhanh 1 lần/ngày.

Thuốc uống

Người lớn và thiếu niên: Liều ban đầu là: 100 - 125 mg/lần, 3 lần/ngày. Cần điều chỉnh liều theo khoảng cách 7 - 10 ngày. Liều duy trì: 300 - 400 mg/ngày.

Trẻ em: Liều ban đầu là 5 mg/kg/ngày, chia 2 - 3 lần. Ðiều chỉnh liều khi cần, nhưng không được vượt 300 mg/ngày. Liều duy trì: 4 - 8 mg/kg/ngày, chia 2 - 3 lần.

Thuốc tiêm: Ðể điều trị trạng thái động kinh, thường bắt đầu tiêm tĩnh mạch benzodiazepin (như diazepam), tiếp theo là tiêm tĩnh mạch phenytoin.

Người lớn và thiếu niên: 15 - 20 mg/kg, tiêm tĩnh mạch trực tiếp, tốc độ không vượt quá 50 mg/phút. Liều duy trì: Tiêm tĩnh mạch trực tiếp 100 mg/lần, 6 - 8 giờ/lần, tốc độ không vượt quá 50 mg/phút.

Trẻ em: Tiêm tĩnh mạch trực tiếp 15 - 20 mg/kg, tốc độ không vượt quá 50 mg/phút (tốc độ 1 - 3 mg/kg thể trọng/phút).

Người cao tuổi, bệnh nặng hoặc người suy gan cần phải giảm liều bởi có sự chuyển hóa chậm của phenytoin hoặc giảm liên kết với protein huyết tương. Ðối với người béo phì, toàn bộ liều phải được tính toán dựa trên trọng lượng lý tưởng cộng với 1,33 lần phần vượt quá cân nặng lý tưởng, bởi vì phenytoin được phân bố nhiều trong mỡ.

Coumarin hoặc dẫn chất indandion, cloramphenicol, cimetidin, isoniazid, phenylbutazon, ranitidin, salicylat, sulfonamid gây tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh do giảm chuyển hóa. Sử dụng đồng thời amiodaron với phenytoin làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh.

Carbamazepin, estrogen, corticosteroid (glucocorticoid, mineralocorticoid), ciclosporin, glycosid của digitalis, doxycyclin, furosemid, levodopa bị giảm tác dụng khi dùng đồng thời với phenytoin, do tăng chuyển hóa. Thuốc chống trầm cảm ba vòng, haloperidol, chất ức chế monoaminoxidase, phenothiazin có thể hạ thấp ngưỡng gây co giật và làm giảm tác dụng chống co giật của phenytoin. Dùng đồng thời phenytoin với các muối calci làm giảm sinh khả dụng của cả hai thuốc. Dùng đồng thời fluconazol hoặc ketoconazol hoặc miconazol với phenytoin làm giảm chuyển hóa phenytoin, dẫn đến tăng nồng độ phenytoin trong máu. Verapamil, nifedipin dùng đồng thời với phenytoin có thể làm thay đổi nồng độ phenytoin tự do trong huyết thanh. Omeprazol làm giảm chuyển hóa phenytoin ở gan do ức chế cytochrom P₄₅₀. Rifampicin kích thích chuyển hóa phenytoin.

Acid valproic đẩy phenytoin ra khỏi liên kết với protein huyết tương và ức chế chuyển hóa phenytoin. Dùng đồng thời xanthin (aminophylin, cafein, theophylin) với phenytoin sẽ ức chế hấp thu phenytoin và kích thích chuyển hóa các xanthin ở gan.

Không để thuốc hỗn dịch bị đông lạnh. Chỉ dùng thuốc tiêm phenytoin khi dung dịch trong suốt.

Phenytoin natri chỉ tồn tại trong môi trường kiềm (pH 10 - 12). Dung dịch tiêm phenytoin không trong suốt hoặc bị kết tủa khi trộn lẫn với các thuốc khác. Vì vậy, không được trộn lẫn phenytoin với các thuốc khác hoặc với dung dịch tiêm truyền.

Biểu hiện

Mất điều hòa, mờ mắt, lú lẫn, chóng mặt, lơ mơ, buồn nôn, nôn, rung giật nhãn cầu.

Xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu; điều trị hỗ trợ và triệu chứng gồm:

Gây nôn, rửa dạ dày.

Dùng than hoạt, hoặc thuốc tẩy.

Thở oxygen, dùng các thuốc co mạch.